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Tese

Efeito da atorvastatina sobre a atividade funcional e expressão de transportadores de membrana do tipo ABC e SLC (2008)

  • Authors:
  • Autor USP: RODRIGUES, ALICE CRISTINA - FCF
  • Unidade: FCF
  • Sigla do Departamento: FBC
  • Subjects: LIPÍDEOS (METABOLISMO); HIPERCOLESTEROLEMIA (TERAPIA;AVALIAÇÃO); FARMACOGENÉTICA; EXPRESSÃO GÊNICA (AVALIAÇÃO); POLIMORFISMO (AVALIAÇÃO)
  • Language: Português
  • Abstract: Os transportadores de membrana do tipo ATP Binding Cassette (ABC) e solutecarriers (SLC) regulam a homeostase intracelular de fármacos, modificando a biodisponibilidade e possivelmente a eficácia terapêutica. A variabilidade na resposta a hipolipemiantes, como as vastatinas, tem sido associada a vários fatores genéticos e ambientais. Com a finalidade de avaliarmos os mecanismos de regulação da expressão dos transportadores pela atorvastatina, a expressão de RNAm de transportadores ABC (ABCB 1, ABCG2 e ABCC2) e SLC (SLC01B1', SCC02B1 e SLC22 A1 ) foi avaliada por RT-PCRq em células mononucleares do sangue periférico (CMSP) de 18 indivíduos normolipidêmicos (NL) e 22 pacientes hipercolesterolêmicos (HC) tratados com atorvastatina (10mg/dia/4 semanas). A possível associação entrê o polimorfismo ABCB1 C3435T e a expressão de RNAm também foi avaliada. Os estudos in vitro foram realizados com as células das linhagens HepG2 e Caco-2. Foram avaliados os efeitos da atorvastatina na ativação de fatores de transcrição (NF-kappaB, NF-Y, c-jun, SP-1 e PXR) por ensaio de mobilidade eletroforética retardada em gel de poliacrilamida (EMSA) e na meia-vida do RNAm do gene ABCB1 por RT-PCRq, e a expressão e atividade funcional da proteína ABCB 1 por Westem blot, imunohistoquimica e citometria de fluxo. A proteina ABCB1 foi localizada por imunohistoquimica na membrana apical do canalículo biliar das celulas HepG2 e na membrana apical das Caco-2. O tratamento das células HepG2com atorvastatina causou redução da expressão de RNAm do gene ABCB1 e aumento na expressão dos genes ABCG2 e ABCC2. Esses efeitos foram dose e tempo dependentes. O tratamento com atorvastatina das células Caco-2 não modificou a expressão dos transportadores de efluxo após 30 a 120 min., Nas células ,HepG2, as concentrações de 10 e 20 `MICROMOL´ de atorvastatina causaram diminuição da expressão de ABCB1 (O 'MICROMOL´: 1,00 'MAIS OU MENOS` 0,06; 10 `MICROMOL´ ) 0,69 `MAIS OU MENOS` 0,25, p `MAIOR´ 0,05; 20 ´MICROMOL´ -1`MICROMOL`: 0,69 `MICROMOL` 0,06, p `MAIOR` 0,05). A atividade da ABCB1, avaliada pelo efluxo de Rh123, mostrou-se estar reduzida em 41´POR CENTO´ nas células HepG2, após tratamento com atorvastatina 20 `MICROMOL´. Embora a diminuição da expressão do ABCB1 não tenha sido decorrente de uma menor ativação transcricional, avaliada indiretamente por EMSA, estudos de mecanismos de regulação pós-transcricionais, revelaram que a atorvastatina diminui a estabilidade de RNAm do gene ABCB1. Esse resultado parece estar de acordo com o ocorrido nas CMSP, já que o tratamento com atorvastatina diminuiu a expressão de RNAm do gene ABCB1 nos indivíduos HC. Essa modulação, no entanto não está, associada à presença do polimorfismo ABCB1 C3435T. Em relação aos transportadores de captação, a expressão do SLC22A 1 nas células Caco-2 diminui após , tratamento com atorvastatina por 30 min e não foi modificada nas células HepG2. Já o gene SLC02B1encontrou-se muito aumentado após 24 h de tratamento nas células HepG2. Estudos in vivo nas CMSP, mostrou que a expressão de mRNA basal dos transportadores nos HC foi 10 vezes maior que nos NL e diminuiu após tratamento com atorvastatina nos HC. Com os resultados obtidos podemos sugerir que diferenças no efeito da atorvastatina nos tipos celulares podem ser em decorrência da expressão tecido-específica de fatores de transcrição. No modelo de hepatócito, HepG2, a atorvastatina é um inibidor do transporte mediado pela ABCB1 e é capaz de diminuir a síntese, e a função da ABCB 1, via aumento da degradação de RNAm do gene ABCB 1. Em conseqüência ocorre uma redução do efluxo pelo sistema biliar, causando aumento da concentração intracelular. Ainda, podemos concluir que em CMSP o colesterol pode ser o responsável pela modulação dos genes dos transportadores de membrana e que isso pode implicar em diferenças na eficácia da atorvastatina
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 12.09.2008
    • Acesso à fonte
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    • ABNT

      RODRIGUES, Alice Cristina. Efeito da atorvastatina sobre a atividade funcional e expressão de transportadores de membrana do tipo ABC e SLC. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-19052009-200620/. Acesso em: 27 dez. 2025.

    • APA

      Rodrigues, A. C. (2008). Efeito da atorvastatina sobre a atividade funcional e expressão de transportadores de membrana do tipo ABC e SLC (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-19052009-200620/

    • NLM

      Rodrigues AC. Efeito da atorvastatina sobre a atividade funcional e expressão de transportadores de membrana do tipo ABC e SLC [Internet]. 2008 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-19052009-200620/

    • Vancouver

      Rodrigues AC. Efeito da atorvastatina sobre a atividade funcional e expressão de transportadores de membrana do tipo ABC e SLC [Internet]. 2008 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-19052009-200620/

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