Metaloporfirnas e compostos salen como modelos biomiméticos do citocromo P450 no metabolismo de fármacos anticovulsivante e antidepressivo (2008)
- Authors:
- Autor USP: LEOD, TATIANA CRISTINA DE OLIVEIRA MAC - FFCLRP
- Unidade: FFCLRP
- Sigla do Departamento: 593
- Subjects: FÁRMACOS (METABOLISMO); OXIDAÇÃO; BIOQUÍMICA INORGÂNICA
- Language: Português
- Abstract: Neste trabalho foram estudadas a atividade catalítica de metaloporfirinas e complexos salen (catalisador de Jacobsen), em solução e imobilizados em diferentes suportes, na oxidação de hidrocarbonetos e fármacos anticonvulsivantes (carbamazepina e primidona) e antidepressivo (fluoxetina), utilizando os seguintes doadores de oxigênio: peróxido de hidrogênio, terc-butil hidroperóxido (t-BOOH), ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA) e iodosilbenzeno (PhIO).Os catalisadores contendo o complexo salen imobilizado em alumina, membranas de quitosana e membranas polidimetilssiloxano/acetato de polivinila (PDMS/PVA), foram preparados e caracterizados por espectroscopia UV-Vis, análise termogravimétrica, calorimetria exploratória diferencial, análise térmica diferencial, infravermelho, microscopia eletrônica de varredura, raios-X e área superficial. Foi investigada a atividade destes materiais inicialmente na catálise oxidativa de hidrocarbonetos (cicloocteno, estireno e cicloexano). Estes sistemas heterogêneos se mostraram bastante eficientes para oxidação destes substratos, com rendimentos de até 79 % de ciclooctenóxido e elevada seletividade para formação de epóxido ou cetona, quando se utilizam os substratos alcenos ou cicloexano, respectivamente. As membranas de quitosana e membranas híbridas PDMS/PVA foram avaliadas em sistema trifásico, nos quais a membrana se localiza na interface entre a fase apoiar (substrato orgânico) e a fase aquosa (contendo o oxidante). Os resultadoscatalíticos foram excelentes, obtendo-se freqüências de "tumovers" da ordem de 138 'h POT. -1'. As reações de oxidação dos fármacos (carbamazepina, primidona e fluoxetina) foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE- UV) em fase reversa, por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas (LC-ESI) e cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (CG-MS), para identificação dos produtos. Na oxidação da carbamazepina (CBZ) foi produzido apenas o 10,11- epóxido-carbamazepina (CBZ-EP), que corresponde ao principal metabólito obtido no metabolismo in vivo catalisado pelo P450, indicando que os sistemas catalíticos utilizados são excelentes modelos biomiméticos desta enzima. Observou-se que a formação de CBZ-EP é dependente do oxidante e do pH do meio, principalmente nas reações com peróxido de hidrogênio, resultando em mecanismos de clivagem homolítica ou heterolítica conforme o pH da reação. Os oxidantes m-CPBA e t- BOOH mostraram que a natureza dos substituintes ligados ao grupo -OOH do peróxido exerce grande efeito na oxidação da CBZ. INa oxidação da primidona foram obtidos dois metabólitos encontrados no sistema in vivo: feniletilmalonamida e fenobarbital, além de três outros produtos (2- fenilbutiramida, 'gama'-fenil-'gama'-butirolactona e um produto em nível de traços, não identificado). A formação destes compostos foi altamente dependente do oxidante, co-catalisador, pH e oxigênio, oque possibilitou a proposta de um esquema de oxidação com os possíveis intermediários envolvidos. Todos os sistemas catalíticos utilizados na oxidação da fluoxetina estudados geraram o produto de N-desalquilação, o p-trifluorometilfenol (TFMF). A norfluoxetina principal metabólito deste fármaco in vivo, resultante de N- desmetilação, não foi produzida, indicando que a reação de O-desalquilação prevalece e, portanto, os catalisadores não seguem a rota biomimética para este fármaco. Este trabalho demonstrou a habilidade do complexo salen e das metaloporfirinas para mimetizar a ação do citocromo P450 na oxidação de fármacos. Os resultados mostram também o grande potencial de aplicação de modelos biomiméticos para sintetizar metabólitos e fornecer amostras para testes farmacológicos e toxicológicos, visando elucidação do metabolismo do fármacos, e como uma alternativa aos estudos enzimáticos
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2008
- Data da defesa: 01.07.2008
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ABNT
MAC LEOD, Tatiana Cristina de Oliveira. Metaloporfirnas e compostos salen como modelos biomiméticos do citocromo P450 no metabolismo de fármacos anticovulsivante e antidepressivo. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-21052009-113014/. Acesso em: 12 set. 2024. -
APA
Mac Leod, T. C. de O. (2008). Metaloporfirnas e compostos salen como modelos biomiméticos do citocromo P450 no metabolismo de fármacos anticovulsivante e antidepressivo (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-21052009-113014/ -
NLM
Mac Leod TC de O. Metaloporfirnas e compostos salen como modelos biomiméticos do citocromo P450 no metabolismo de fármacos anticovulsivante e antidepressivo [Internet]. 2008 ;[citado 2024 set. 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-21052009-113014/ -
Vancouver
Mac Leod TC de O. Metaloporfirnas e compostos salen como modelos biomiméticos do citocromo P450 no metabolismo de fármacos anticovulsivante e antidepressivo [Internet]. 2008 ;[citado 2024 set. 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-21052009-113014/
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