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Estudo de uma nova rota sintética para o fármaco (R)-Baclofen 'Marca registrada' (2007)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BARAZZONE, GIOVANA CAPPIO - IQ
  • Unidades: IQ
  • Sigla do Departamento: QFL
  • Subjects: FÁRMACOS (SISTEMA NERVOSO CENTRAL); SÍNTESE ORGÂNICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; QUÍMICA FARMACÊUTICA
  • Language: Português
  • Abstract: O objetivo principal deste trabalho foi à investigação da viabilidade de uma nova rota sintética para obtenção do fármaco Baclofen em sua forma enantiopura. A etapa principal da rota sintética por nós proposta consiste na síntese de urna aziridina de estereoquímica cis, utilizando uma nova metodologia, desenvolvida em nosso laboratório pelo emprego da catálise de transferência de fase (CTF). Para a obtenção da aziridina apropriada, tornou-se necessário preparar de maneira estereosseletiva, a (2S, 3R)-(4-clorofenil)-serina. Este precursor seria adequado, uma vez que, em estudos preliminares, verificamos que o fechamento do aziridínico ocorre sem racemização dos estereocentros presentes na molécula. Inicialmente, tentamos obter o 'beta'-hidróxi-'alfa'-aminoácido desejado pela reação de adição aldólica de uma imina do éster terc-butilico da glicina com o 4-clorobenzaldeído, em condições de catálise de transferência de fase assimétrica. Tais reações não apresentaram estereosseletividade. Porém, apesar de gerarem dois produtos diastereoméricos racêmicos, estes são de interesse, uma vez que um deles é uma oxazolidina cis inédita. Para a obtenção da (2S, 3R)-(4-clorofenil)-serina, optamos pelo emprego de uma metodologia alternativa, que consistiu em efetuar a reação aldólica do 'rô'-clorobenzaldeído com a glicina, sob a forma de um complexo de quiral de níquel (II). Uma vez obtido o 'beta'-hidróxi-'alfa'-aminoácido, efetuamos a reação de aziridinização,seguida da abertura do anel heterocíclico com malonato de dietila, o que resultou na obtenção da (2S,3R) 4-carboetóxi-3-(4-clorofenil)-1-tosil-piroglutamato de metila, que consiste em uma mistura de diastereoisômeros, mas de estereoquímica definida nos carbonos 2 e 3. A hidrólise dos grupos ésteres deste composto, seguida de mono-descarboxilação ) do diácido resultante, conduziu ao ácido 3-( 4-clorofenil)-1-tosil-piroglutâmico opticamente ativo, em 17 'POR CENTO' a partir da aziridina. As etapas finais de transformação de transformação deste intermediário no fármaco Baclofen não foram efetuadas. No entanto, consistem em reações bem descritas na literatura e freqüentemente utilizadas em outras rotas visando a síntese do mesmo fármaco
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 06.12.2007
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    • ABNT

      BARAZZONE, Giovana Cappio; MARZORATI, Liliana. Estudo de uma nova rota sintética para o fármaco (R)-Baclofen 'Marca registrada'. 2007.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2007. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-30012008-162833/ >.
    • APA

      Barazzone, G. C., & Marzorati, L. (2007). Estudo de uma nova rota sintética para o fármaco (R)-Baclofen 'Marca registrada'. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-30012008-162833/
    • NLM

      Barazzone GC, Marzorati L. Estudo de uma nova rota sintética para o fármaco (R)-Baclofen 'Marca registrada' [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-30012008-162833/
    • Vancouver

      Barazzone GC, Marzorati L. Estudo de uma nova rota sintética para o fármaco (R)-Baclofen 'Marca registrada' [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-30012008-162833/

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