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Estudo de genética molecular em osteocondrodisplasias e craniossinostoses sindrômicas com mutações no gene FGFR3 (2006)

  • Authors:
  • Autor USP: ORTOLAN, DANIELA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: ANORMALIDADES CRANIOFACIAIS; GENÉTICA MOLECULAR
  • Language: Português
  • Abstract: O gene FGFR3, o qual está mapeado na região 4p16.3, possui papel importante no desenvolvimento craniofacial e dos membros, associados a uma variedade de fenótipos diferentes. Mutações neste gene resultam em osteocondrodisplasias como a acondroplasia, a hipocondroplasia, a displasia tanatofórica e, também, craniossinostoses como as síndromes de Crouzon, Muenke, Pfeiffer e Saethre-Chotzen. As osteocondrodisplasias são um grupo de patologias clinica e geneticamente heterogêneas, atingindo um número considerável de famílias em todo o mundo. No Brasil a prevalência foi estimada em 2.3 por 10.000 indivíduos. São caracterizadas pelo crescimento e remo de lamento anormal das cartilagens e ossos, sendo os indivíduos afetados portadores de baixa estatura desproporcionada e de anormalidades esqueléticas afetando a cabeça, a coluna vertebral e as extremidades em vários graus. Já as craniossinostoses representam um grupo heterogêneo de doenças genéticas não apenas pelas múltiplas possibilidades de combinação de suturas acometidas, mas também das inúmeras associações com outros desvios do fenótipo morfológico externo que podem acontecer. Este trabalho teve como objetivo estudar as mutações no gene FGFR3 em 111 indivíduos com osteocondrodisplasias, sendo 90 casos esporádicos e 21 pertencentes a 10 famílias e, em 21 indivíduos com craniossinostoses sindrômicas, sendo 12 casos esporádicos e nove casos pertencentes a quatro famílias. Entre os casos comosteocondrodisplasias 80 apresentavam acondroplasia, 22 eram hipocondroplásicos e oito apresentavam displasia tanatofórica. Entre os casos de craniossinostoses, 14 apresentavam a síndrome de Saethre-Chotzen, três apresentavam a síndrome de Crouzon, três apresentavam a síndrome de Pfeiffer e um caso apresentava a síndrome de Muenke. Para a análise das mutações do gene FGFR3, inicialmente utilizou-se amplificação dos segmentos de DNA por PCR e triagem por SSCP do exon 10 para os (conatinuação) casos de acondroplasia e exon sete para os casos de displasia tanatofórica tipo I e craniossinostoses. Posteriormente, foi realizada uma análise por RFLP do gene FGFR3 para as mutações descritas na literatura nessas patologias. Os casos de hipocondroplasia e displasia tanatofórica tipo II, foram estudados inicialmente pela técnica de RFLP para o gene FGFR3. Nos casos de acondroplasia e hipocondroplasia em que não encontramos a mutação pelas técnicas de SSCP e RFLP, o gene FGFR3 foi totalmente sequenciado. Nos 80 casos de acondroplasia estudados molecularmente, foram encontradas em 79 casos a mutação, onde 75 apresentaram a mutação G1138A, dois apresentaram a mutação G1138C, um paciente apresentou a mutação Gl123T e outro paciente apresentou a mutação C1150T, todas as mutações localizadas no domínio transmembrânico da proteína. Dos 22 casos de hipocondroplasia estudados, encontramos 14 pacientes com mutação C 1620G e sete pacientes com a mutaçãoC1620A, ambas resultando na troca de lisina em asparagina no códon 540 (N540K) no domínio de tirosina-quinase. Os casos de displasia tanatofórica perfazem sete casos de displasia tanatofórica tipo I, sendo todos com a mutação C742T e dois casos de displasia tanatofórica tipo II com a mutação A1948G. Entre os 21 propósitos com craniossinostoses sindrômicas estudados molecularmente, foram identificadas três mutações heterozigotas (14,3%) detectadas no exon sete do gene FGFR3, sendo uma mutação encontrada em um paciente com a síndrome de Muenke e três mutações encontradas em pacientes com síndrome de Saethre-Chotzen. A amostra estudada indica que as mutações encontradas em pacientes brasileiros com osteocondrodisplasias, são semelhantes á descrita para pacientes europeus e de alguns países asiáticos, sendo que as mutações G1138A e Gl138C são as mais freqüentes entre os casos de acondroplasia e as mutações C1620G e C1 620A são as mais freqüentes entre os casos de hipocondroplasia. eomo também a mutação C742T é a mais freqüente entre os casos de displasia tanatofórica tipo I Nos casos de osteocondrodisplasias, sendo um caso de acondroplasia e um caso de hipocondroplasia, em que não foram detectadas a mutação nesse gene, não se pode descartar a hipótese de mutações situadas em regiões de introns que, dependendo da amplitude da PCR, não são amplificadas e escapam a qualquer análise por seqüenciamento. Como também, o envolvimento de outros genesainda não descritos, resultando no fenótipo clínico. Nos pacientes com síndrome de Crouzon, Pfeiffer e Saethre-Chotzen, sugerimos o estudo molecular do gene FGFR2 principalmente das regiões IgIIIc e IgIIIc, em que se concentra o maior número de mutações relacionados a craniossinostoses. Recomendamos, também, a análise do gene TWIST em pacientes com a síndrome de Saethre-Chotzen
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 18.07.2006

  • How to cite
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    • ABNT

      ORTOLAN, Daniela; PINA NETO, João Monteiro de. Estudo de genética molecular em osteocondrodisplasias e craniossinostoses sindrômicas com mutações no gene FGFR3. 2006.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006.
    • APA

      Ortolan, D., & Pina Neto, J. M. de. (2006). Estudo de genética molecular em osteocondrodisplasias e craniossinostoses sindrômicas com mutações no gene FGFR3. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Ortolan D, Pina Neto JM de. Estudo de genética molecular em osteocondrodisplasias e craniossinostoses sindrômicas com mutações no gene FGFR3. 2006 ;
    • Vancouver

      Ortolan D, Pina Neto JM de. Estudo de genética molecular em osteocondrodisplasias e craniossinostoses sindrômicas com mutações no gene FGFR3. 2006 ;


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