Identificação de um novo gene para a esclerose lateral amiotrófica tipo 8 e estudos de associação em doença de Alzheimer (2006)
- Authors:
- Autor USP: NISHIMURA, AGNES LUMI - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DOENÇAS GENÉTICAS; DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO; DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
- Language: Português
- Abstract: A esclerose lateral amiotrófica é a forma mais comum de doença do neurônio motor em adultos e envolve tanto o neurônio motor superior quanto o inferior. Ela é caracterizada por fraqueza e atrofia muscular progressiva, fasciculação associada à hiperreflexia e espasticidade. Aproximadamente 10% dos casos são familiais e vários locos já foram associados a essa doença. Até o momento dois genes foram identificados, o gene superóxido dismutase 1 (SOD1), localizado no cromossomo 21 (ALS1, MIM105400) e o gene da Alsina, que está localizado em 2q33 (ALS2, MIM 205100). Reportamos aqui uma grande família Caucasiana brasileira (família 3 da tese) com sinais clínicos e neurológicos compatíveis com o diagnóstico de esclerose lateral aminotrófica com progressão lenta. Esta doença afeta ambos os sexos igualmente, sem evidåencia de antecipação clínica. A idade de início ocorre entre 31 e 45 anos levando a óbito por falência repiratória. Foram pessoalmente examinados 12 indivíduos desta família. Todos os pacientes desenvolveram sintomas de neurônio motor inferior e cinco também tiveram envolvimento bulbar. A eletromiografia, assim como a biópsia muscular revelou um padrão neurogênico. Em resumo, reportamos o mapeamento de um novo loco para uma forma autossômica dominante tardia de esclerose lateral amiotrófica/doença do neurônio motor (ELA/DNM) em 20q13.33. A identificação de um novo gene para ELA/DNM irá contribuir para o entendimento desta doença intrigante. A ELA8 éuma doença do tipo tardia com lenta progressão e apresenta o comprometimento tanto dos neurônios motores superiores quanto dos inferiores, apresentando ainda sinais bulbares e piramidais. O fenótipo é tipicamente do tipo ascentente, isto é , com fraqueza muscular inicialmente dos músculos proximais dos membros inferiores, afetando os membros superiores após três a dez anos e disfagiaassociada nesta fase. Ambos os sexos são igualmente afetados sem evidência clínica de antecipação. A análise de ligação nos permite mapear o novo gene no cromossomo 20q13.3 e uma mutação missense 166C>T (P56S) foi encontrada no gene vesicle-associated membrane protein/ synaptobrevin - associated membrane protein B (VAP-B). A mutação P56S no gene VAP-B é responsável pela ELA8. Oito famílias com mais de 1500 indivíduos, dos qauis mais de 200 são portadores desta mutação foram estudadas no presente trabalho. Sete destas famílias são caucasianas com descendência portuguesa e uma delas é negróide. Os dados históricos e análise de hapllótipo apontaram um ancestral comum. A idade aproximada para o evento fundador foi há 23 gerações (95% IC 13-39), entre 1400-1500 DC, consistente com a colonização portuguesa no Brasil. A esclerose lateral amiotrófica tipo 8 (ELA8) é uma doença neurodegenerativa causada por uma mutação no gene VAP-B (VAMP-associated protein B). A função deste gene não é totalmente compreendida, entretanto acredita-se que esteja envolvida no transporteintracelular associado a homeostase de lipídios. O presente trabalho visa à inibição da ecpressão da proteína VAP-B por meio de RNA de interferência. Após a identificação da isoforma no gene Apolipoproteína E (APOE-epsilon4) como um risco para a forma tardia da Doença de Alzheimer (DA), a procura por outros polimorfismos associados a DA tem sido realizada por muitos grupos no mundo inteiro. Estes estudos têm mostrado resultados controversos em diferentes populações. Recentemente um polimorfismo de um único nucleotídeo na região promotra do fator neurotrófico derivado do cérebro (do inglês BDNF) foi identificado como um fator de risco para DA em dois estudos independentes utilizando populações diferentes. Neste trabalho, reportamos a análise destepolimorfismo em 188 pacientes brasileiros com a forma tardia de DA, comparando-se com controles normais. Uma associação positiva foi encontrada entre o polimorfismo ApoE-'épsilon'4 e pacientes com DA, entretanto não foi identificada associação significante entre o polimorfismo no BDNF e pacientes brasileiros. A possibilidade de outros polimorfismos ou mutações neste gene atuarem na patogênese da DA não deve ser descartada. Entretanto nossos dados sugerem que ao contrário dos resultados obtidos previamente, este polimorfismo não parece estar envolvido na Doença de Alzheimer e em pacientes brasileiros. Isto demonstra mais uma vez a importância em se replicar este tipo de estudo emdiferentes populações. Fatores de suceptibilidade podem atual diferentemente em grupos étnicos distintos, o que implica em futuros tratamentos com agentes farmacológicos. Diferentes estudos têm se focado na identificação de polimorfismos envolvidos na via serotonérgica, que pode estar envolvida em doenças do humor e na forma tardia da Doença de Alzheimer (DA). No presente trabalho, comparamos a freqüência de dois polimorfismos: no gene da Monoamino oxidase A (MAOA) e no transportador da serotonina (5-HTTLPR) em pacientes com a forma tardia de DA versus controles. Não foi encontrada associação positiva quando estes polimorfismos foram analisados separadamente, entretanto, a combinação entre o alelo 1 da MAOA + o alelo curto do 5-HTTLPR + ApoE-'épsilon'4 foi significantemente mais freqüente em pacientes que em controles. Isto reforça a hipótese de que diferentes genes de predisposição atuem concomitantemente na DA. De acordo com os nossos resultados, sugerimos que estes estudos sejam replicados em uma amostra maior de pacientes com a forma tardia de doença de Alzheimer e em diferentes grupos étnicos. Diferentes estudos têm sido realizados na tentativa dese identificar a relação entre a via inflamatória e doenças psiquiátricas. Os polimorfismos do complexo gênico da interleucina-1 (IL-1), como por exemplo, a IL-1 alfa (IL-1A) e IL-1 beta (IL-1B) parecem estar associados a diferentes doenças do humor. Diferentes estudos têm sidorealizados na tentativa de se identificar a relação entre a via inflamatória e doenças psiquiátricas. Os polimorfismos do complexo gênico da interleucina-1 (IL-1), como por ecemplo, a IL-1 alfa (IL-1A) e IL-1 beta (IL-1B) parecem estar associdos a diferentes doenças do humor. O gene da IL-1 alfa tem um polimorfismo na posição -889 e na IL-1 beta o polimorfismo se localiza na posição -511. Estas alterações têm sido associadas com a forma tardia da Doença de Alzheimer (DA) provavelmente induzindo a tradução e processamento da proteína precursora beta-amilóide com possíveis implicações na formação dos emaranhados neurofibrilares e nas placas amilóides. Neste trabalho comparamos a distribuição destes polimorfismos em 195 pacientes clinicamente diagnosticados como portadores de DA e 188 indivíduos do grupo controle. Foram analisados polimorfismos no gene da ApoE, IL-1A e IL-1B. Como esperado, foi encontrada uma significante associação entre a ApoE-'épsilon'4 e a DA, entretanto nenhuma associação significante entre IL-1A e IL-1B. Os dados sugerem que os polimorfismos nestes dois últimos genes não apresentam uma função importante na patologia da DA em pacientes brasileiros
- Imprenta:
- Data da defesa: 29.03.2006
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ABNT
NISHIMURA, Agnes Lumi. Identificação de um novo gene para a esclerose lateral amiotrófica tipo 8 e estudos de associação em doença de Alzheimer. 2006. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2006. . Acesso em: 10 jan. 2026. -
APA
Nishimura, A. L. (2006). Identificação de um novo gene para a esclerose lateral amiotrófica tipo 8 e estudos de associação em doença de Alzheimer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. -
NLM
Nishimura AL. Identificação de um novo gene para a esclerose lateral amiotrófica tipo 8 e estudos de associação em doença de Alzheimer. 2006 ;[citado 2026 jan. 10 ] -
Vancouver
Nishimura AL. Identificação de um novo gene para a esclerose lateral amiotrófica tipo 8 e estudos de associação em doença de Alzheimer. 2006 ;[citado 2026 jan. 10 ]
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