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Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório (2006)

  • Authors:
  • Autor USP: FREITAS, RENATO FERREIRA DE - FFCLRP
  • Unidade: FFCLRP
  • Sigla do Departamento: 593
  • Subjects: HIV; QUÍMICA
  • Language: Português
  • Abstract: Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são substâncias que são usadas no combate ao vírus HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Quando essas moléculas se ligam a RT elas promovem uma mudança conformacional nessa enzima tomando o sítio ativo catalítico inativo. Embora os NNRTI representem um importante componente da quimioterapia anti-HIV, sua utilidade clínica está ameaçada pela emergência de vírus que apresentam mutações que os tornam resistentes aos NNRTI. Por exemplo, com a mutação Y181C a RT se torna resistente ao inibidor 9 Cl- TIBO, pertencente a classe dos NNRTI. A perda de interações do tipo 'pi'-'pi' stacking é apontada como uma das razões para o surgimento de resistência da enzima RT frente aos NNRTI. Embora estas interações exerçam um papel relevante na ação de um inibidor, não existem estudos que buscam analisá-las baseada na mecânica quântica. Em virtude desse fato, o objetivo desse trabalho é empregar as potencialidades do uso das técnicas que analisam a função de onda, como orbitais naturais de ligação (NBO), análise populacional natural (NPA) e a densidade eletrônica, através do método AIM (átomos em moléculas), para obter uma compreensão aprofundada das interações estabilizadoras ou desestabilizadoras entre um NNRTI e os aminoácidos do sítio alostérico em contato com o inibidor. Foi escolhida para esse estudo inibidores da classe TIBO, pois essa classe de moléculas têm sido objeto de estudo em nossolaboratório, onde já foi feita a sua análise conformacional e um estudo QSAR-3D. Além disso, essas substâncias encontram-se complexadas com a enzima HIV-1 RT selvagem e também com essa enzima mutante (Y181C). Uma terceira estrutura cristalina usada no estudo foi a do inibidor 9 Cl- TIBO. Com isso as propostas desse trabalho foram: i) elucidar quais os tipos de interações não covalentes que ocorrem entre o inibidor TIBO e os aminoácidos do seu sítio ativo; ii) quais as ) possíveis causas da perda de atividade com a mutação Y181C; iii) tentar apontar qual a razão da maior atividade do inibidor 8 Cl-TIBO frente ao 9 Cl- TIBO. Para cumprir esses objetivos foi realizada a análise geométrica, da função de onda, utilizando os métodos NBO, NPA e da densidade eletrônica empregando o método AIM, assim como, a análise da energia de interação de inibidores da família TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235. A análise geométrica dos monômeros TIBO revelou que os dois inibidores (8 e 9 Cl-TIBO) apresentam conformações diferentes. Pelos métodos NBO e AIM foi verificada a existência de interações do tipo C-H···S e C-H···Cl na 8 Cl-TIBO. Apenas a primeira interação foi observada no inibidor 9 Cl-TIBO, o que dá a esta molécula uma maior liberdade conformacional. Além disso, a sobreposição da estrutura dos dímeros TIBO/Y188 revelou que a distância entre o inibidor 8 Cl- TIBO e o aminoácido Y188 (M) é a mais curta. A análise NBO e AIM das interações intermoleculares dosdímeros TIBO/Y181 (C181) e TIBO/Y188 demonstraram que as interações dos inibidores com os aminoácidos são estabilizadas por interações hidrofóbicas do tipo van der Waals, além de ligações de hidrogênio fracas do tipo C-H···N e C-H···O. Os dímeros 8 Cl-TIBO/H235 apresentam apenas uma ligação de hidrogênio fraca do tipo C-H···O. A interação dos dímeros TIBO/K101 é estabilizada, de acordo com as análises NBO e AIM, por duas ligações de hidrogênio do tipo N-H···O e N-H···S. A primeira interação tem sido descrita em vários trabalhos, mas é a primeira vez que segunda é reportada. A análise NPA e a soma das energias eletrônicas de estabilização, 'sigma'''delta'E POT. (2)', ambas obtidas pelo método NBO, juntamente com o valor da densidade no BCP (ponto crítico de ligação), oriunda do método AIM, indicam que a mutação Y181C afeta a interação do inibidor não somente com o aminoácido na posição em que ela ) ocorre, mas também com os aminoácidos K101, Y188 e H235. O valor de 'sigma'''delta'E POT. (2)' para a interação do inibidor TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235 indicam que o inibidor 8 Cl-TIBO apresenta uma interação mais efetiva com esses aminoácidos do que a 9 Cl-TIBO. Esse resultado é bastante interessante e mostra que 'sigma'''delta'E POT. (2)' pode ser utilizado como um parâmetro qualitativo para analisar as diferenças de atividade biológica observadas para diferentes ligantes que atuam sobre um mesmo sítio ativo
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.02.2006
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    • ABNT

      FREITAS, Renato Ferreira de; GALEMBECK, Sérgio Emanuel. Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório. 2006.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-11122006-110743/ >.
    • APA

      Freitas, R. F. de, & Galembeck, S. E. (2006). Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-11122006-110743/
    • NLM

      Freitas RF de, Galembeck SE. Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório [Internet]. 2006 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-11122006-110743/
    • Vancouver

      Freitas RF de, Galembeck SE. Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório [Internet]. 2006 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-11122006-110743/


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