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Mecanismos moleculares envolvidos na resposta anti-tumoral e resistência a atra (2005)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: HASEGAWA, ANA PAULA GUEDES - IQ
  • Unidades: IQ
  • Sigla do Departamento: QBQ
  • Subjects: BIOLOGIA MOLECULAR; NEOPLASIAS CEREBRAIS; TUMOR CARCINOIDE; BIOLOGIA CELULAR
  • Language: Português
  • Abstract: Os gliomas representam o tipo de tumor primário mais comum do sistema nervoso central. Apesar dos avanços nas técnicas cirúrgicas e de radioterapia e nos protocolos de quimioterapia, não há tratamento eficiente disponível. O ácido retinóico na forma all-trans (atRA) é um agente antiproliferativo utilizado para o tratamento de alguns tipos de lesões prémalígnas e tumores, como a leucemia promielocítica. Entretanto, sua utilização no tratamento clínico de tumores sólidos, incluindo os gliomas, é limitada, devido ao rápido desenvolvimento de resistência aos efeitos anti-tumorais do atRA. Para endereçar este problema, foi proposto: a) clonar e analisar a função de cyp26b1 de rato, uma enzima da família dos citocromos P450 envolvida na metabolização de ácido retinóico, previamente descrito em nosso laboratório como potencialmente envolvido na resposta de células de glioma ao tratamento com atRA; b) gerar e caracterizar uma variante da linhagem celular C6 de glioma de rato resistente aos efeitos anti-proliferativos de atRA. O cDNA de cyp26b1 de rato, até então desconhecido, foi amplificado, clonado e seqüenciado com sucesso. A seqüência protéica correspondente é conservada e agrupa-se no dendrograma com outras proteínas Cyp26Bl, mesmo de organismos distantes como zebrafish, em detrimento de outras proteínas parálogas da família Cyp26. Cyp26b1 é fortemente induzida por atRA em células de glioma de rato e humano, de forma dose-dependente. Embora sejaexpresso em amostras de cérebros humanos normais e de glioma, não foram encontradas diferenças significativas entre os diferentes graus de matlignidade tumoral, ou em comparação com cérebro normal. ) A super-expressão de cyp26bl de rato através de transfecção estável de células de glioma de rato e humano, bem como de células P19 de teratocarcinoma de camundongo, não alterou significativamente as características de crescimento celular, tanto em substrato sólido quanto em substrato semi-sólido. O tratamento prolongado de células C6 de glioma de rato com atRA levou à obtenção de uma população policlonal resistente aos efeitos anti-proliferativos de atRA, a partir da qual uma linhagem celular clonal resistente foi isolada com sucesso. Esta variante clonal, denominada linhagem celular C6R, apresenta inibição de crescimento por atRA diminuída, quando comparada com a linhagem celular C6 parental e com a variante ST1. Além disso, esta variante também mostrou uma tendência, embora não significativa estatisticamente, de gerar tumores maiores quando injetados no subcutâneo de camundongos do tipo nude. A expressão de genes previamente descritos como induzidos pelo tratamento com atRA em células STl é fortemente inibida na linhagem celular C6R. Além disso, menor expressão de RAR[3, RARy e CRABP-l foi também observada em células C6R, enquanto que expressão muito maior de RXRy e CRABP-2 foi encontrada nas células resistentes a atRA, em comparação com as células C6parentais. Como conclusões gerais deste trabalho, foi proposto que cyp26bl parece estar envolvido no metabolismo e detoxificação de atRA e parece não ser efetor da inibição de crescimento induzida por atRA, nem estar relacionado com a resistência de células de glioma ao tratamento com atRA. Por outro lado, o isolamento e caracterização de uma linhagem celular resistente ao tratamento com atRA sugere que a resistência está relacionada à expressão diferencial de receptores de retinóides e de proteínas de ligação ao ácido retinóico
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 30.09.2005

  • How to cite
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    • ABNT

      HASEGAWA, Ana Paula Guedes; SOGAYAR, Mari Cleide. Mecanismos moleculares envolvidos na resposta anti-tumoral e resistência a atra. 2005.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2005. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15042007-225029/ >.
    • APA

      Hasegawa, A. P. G., & Sogayar, M. C. (2005). Mecanismos moleculares envolvidos na resposta anti-tumoral e resistência a atra. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15042007-225029/
    • NLM

      Hasegawa APG, Sogayar MC. Mecanismos moleculares envolvidos na resposta anti-tumoral e resistência a atra [Internet]. 2005 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15042007-225029/
    • Vancouver

      Hasegawa APG, Sogayar MC. Mecanismos moleculares envolvidos na resposta anti-tumoral e resistência a atra [Internet]. 2005 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15042007-225029/

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