Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose:: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada (2005)
- Authors:
- Autor USP: RANDO, DANIELA GONCALES - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- Subjects: QUIMIOTERÁPICOS (PLANEJAMENTO); PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; RELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA
- Language: Português
- Abstract: Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos - à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro 2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligadodiretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes ) no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos 'pi' e 'sigma'. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregandose sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao gruponitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho
- Imprenta:
- Data da defesa: 16.05.2005
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ABNT
RANDO, Daniela Gonçales. Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose:: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada. 2005. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2005. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-31082017-152110/. Acesso em: 21 out. 2024. -
APA
Rando, D. G. (2005). Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose:: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-31082017-152110/ -
NLM
Rando DG. Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose:: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada [Internet]. 2005 ;[citado 2024 out. 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-31082017-152110/ -
Vancouver
Rando DG. Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose:: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada [Internet]. 2005 ;[citado 2024 out. 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-31082017-152110/
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