Mapeamento de genes associados a doenças neuromusculares (2005)
- Authors:
- Autor USP: STARLING, ALESSANDRA LOPES - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DOENÇAS NEUROMUSCULARES; MAPEAMENTO GENÉTICO; DISTROFIA MUSCULAR
- Language: Português
- Abstract: As paraplegias espásticas hereditárias (HSP-hereditary spastic paraplegy) e as distrofias musculares tipo cinturas (DMCs ou Limb girdle muscular dystrophy-LGMD) são grupos de doenças neuromusculares hereditárias distintas com grande heterogeneidade genética e clínica. Ainda assim existe um grande número de famílias que apresentam uma destas doenças, mas não apresentam associação com qualquer uma das formas já identificadas, sugerindo que a heterogeneidade genética seja ainda maior para ambas as doenças. A primeira etapa do nosso trabalho foi selecionar todas as famílias que apresentavam algum tipo de doença neuromuscular, sem qualquer associação com os genes identificados até o momento e também apresentavam um número suficiente de pessoas afetadas para o estudo de ligação. A primeira família a ser estudada apresentava sete homens afetados por HSP pura ligada ao X. Através de estudos de ligação fomos capazes de achar uma evidência de ligação ao loco SPG2, onde se localiza o gene PLP que codifica a proteína proteolípide. No entanto não fomos capazes de identificar qualquer mutação patogênica dentro da porção codificadora do gene ou em parte da região promotora. A possibilidade de duplicação do gene também foi excluída e isso nos sugere que possa haver outro gene, próximo ao PLP, que esteja causando este tipo de HSP pura ou que uma nova mutação na região não-codificante do gene PLP possa estar causando esta doença. Outra grande família, com 25 pessoasafetadas, em três gerações, nos foi encaminhada com o diagnóstico de paraplegia espástica pura. Dentre os afetados 24 eram homens, o que nos levou a possibilidade de mais uma família de herança ligada ao X. Porém, com a análise da genealogia da família notamos que a herança era claramente autossômica dominante, pela presença de várias transmissões de pai para filho. Também nesta família fomos capazes de achar uma ligação ao loco já conhecido no cromossomo 2 onde ) está o gene da espastina, responsável pela HSP pura SPG4, a mais freqüente das paraplegias espásticas hereditárias. A triagem de mutação também não identificou qualquer tipo de alteração na porção codificante ou no promotor deste gene sugerindo que exista outro gene para HSP AD nesta região ou que exista uma nova mutação na porção não codificante do gene da espastina. O mais interessante nesta família é a presença de uma diferença significante de homens clinicamente afetados em relação às mulheres. Será que está havendo algum tipo de seleção nesta família? Será que as mulheres são protegidas por algum outro gene modificador? A resposta a estas perguntas será muito importante para a compreensão dos mecanismos moleculares das doenças bem como para futuros tratamentos. Na terceira família estudada os pacientes foram encaminhados com o diagnóstico provável de atrofia muscular espinhal adulta (spinal muscular atrophy - SMA), mas que, surpreendentemente, achamos ligação no loco DMC2A, onde está localizadoo gene da calpaína 3 (CAPN3). A mutação foi encontrada em homozigose nos afetados desta família confirmando o diagnóstico de calpainopatia. Um dos critérios de diagnóstico para as DMC2A é o nível elevado de CK (Creatine Kinase) sérico encontrado nos pacientes. Nesta família os níveis de CK são praticamente normais para todos os afetados. A eletroneuromiografia mostrou um padrão neurogênico e a biópsia muscular um padrão misto. Esta família nos sugere que o espectro de variação clínica dos pacientes com mutações na CAPN3 pode ser enorme e que pacientes com doença de neurônio motor atípico deveriam ser testados para a DMC2A. Uma nova forma de distrofia muscular tipo cinturas também foi mapeada neste trabalho. A família que nos foi encaminhada apresentava um quadro típico de DMC além de uma progressiva limitação de flexão dos dedos dos pés e das mãos. É uma família grande, com 12 afetados que nos ) permitiu, através do estudo de ligação mapear o gene em 4q21. A região mapeada tem 7Mb onde estão localizados aproximadamente quarenta genes. Alguns genes estão sendo triados com o objetivo de se identificar o gene responsável por esta nova forma de DMC (DMC 1G), mas até o momento nenhuma mutação patogênica foi encontrada. Finalmente estudamos uma outra família muito interessante, em que os pacientes apresentavam um quadro clínico típico de distrofia muscular tipo cinturas. Além de cinco irmãos afetados, um primo ligado à família através do pai, tambémapresentava a distrofia, com um quadro clínico similar a um de seus parentes afetados. Assim, iniciamos uma triagem genômica e achamos mutações no gene da calpaína em ambos os alelos no primo afetado, mas em somente um dos alelos nos cinco irmãos. O estudo de ligação nos permitiu identificar um loco no cromossomo X, próximo à distrofina, conhecido como XK, onde a mutação foi encontrada. Mutações neste gene causam a síndrome de McLeod, uma doença cujos sinais clínicos são: níveis altos de CK, neuropotia, cardiomiopatia, demência, movimentos coréicos e acantocitose. Apesar de um dos nossos pacientes apresentar movimentos coréicos, o quadro clínico dos afetados desta família é típico de pacientes que apresentam a DMC. Será que a mutação no gene da calpaína está modificando o fenótipo dos pacientes? Se não, será que a síndrome de Mcleod é tão rara, ou o espectro de variabilidade clínica desta síndrome é tão grande que estamos perdendo o diagnóstico destes pacientes? A resposta para estas perguntas pode ser essencial para entendermos os mecanismos que levam a esta variabilidade clínica inter e intafamilial.Neste trabalho fomos capazes de identificar um novo loco para a DMC e mostrar que cada vez mais o diagnóstico de um paciente depende não somente de uma avaliação clínica bem feita, mas também necessariamente de um diagnóstico molecular preciso. ) O espectro de variação clínica aumenta consideravelmente à medida que famílias atípicas vêm sendo descritas. O que faz comque uma família de herança autossômica dominante tenha somente homens afetados? Porque será que existe tanta variabilidade inter e intra familial? O que faz com que uma mesma mutação patogênica leve a quadros clínicos tão distintos? Este é o trabalho de todos nós, cientistas: respondemos a algumas questões e criamos várias outras que serão respondidas por aqueles que nos seguem
- Imprenta:
- Data da defesa: 21.02.2005
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ABNT
STARLING, Alessandra. Mapeamento de genes associados a doenças neuromusculares. 2005. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2005. . Acesso em: 10 jan. 2026. -
APA
Starling, A. (2005). Mapeamento de genes associados a doenças neuromusculares (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. -
NLM
Starling A. Mapeamento de genes associados a doenças neuromusculares. 2005 ;[citado 2026 jan. 10 ] -
Vancouver
Starling A. Mapeamento de genes associados a doenças neuromusculares. 2005 ;[citado 2026 jan. 10 ]
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