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Tese

Análise do efeito do tratamento com ácido All-Trans retinóico, inibidores das histonas desacetilases e filgrastima na adesão de células da leucemia promielocítica aguda (2004)

  • Authors:
  • Autor USP: SANTIS, GIL CUNHA DE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: HEMATOLOGIA; NEOPLASIAS (TRATAMENTO;ANTAGONISTAS E INIBIDORES); HEMATOPOESE
  • Language: Português
  • Abstract: Uma complicação observada em até 25% dos pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) tratados com o ATRA é a denominada síndrome retinóide (SAR) ou síndrome de diferenciação. A SAR caracteriza-se por febre, ganho de peso, infiltrados pulmonares, eventualmente com insuficiência respiratória, derrames pleural e pericárdico e, mais raramente, insuficiência renal. O tratamento da SAR requer a administração de corticosteróides, como a dexametasona. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nessa síndrome ainda não foram plenamente elucidados, mas acredita-se que um dos seus componentes fundamentais seja a alteração das características de adesividade do blasto leucêmico ao endotélio da microvasculatura dos órgãos afetados, principalmente do pulmão. Para determinar se alterações precoces de expressão de moléculas de adesão poderiam estar envolvidas no desenvolvimento da SAR, a expressão dos marcadores CD11a, CD11b, CD18, CD29, CD54, CD62L e CD162 foi quantificada em blastos de 18 pacientes com LPA, além de células de linhagem humana dessa leucemia, denominada de NB4. As determinações foram feitas por citometria de fluxo antes e após o tratamento com ATRA, tricostatina A (TSA), fenilbutirato (PB), G-CSF, e as associações do primeiro com cada um dos últimos e com a dexametasona. Os períodos de incubação foram de 12 horas, exatamente para avaliar as alterações precoces que estariam relacionadas ao desencadeamento da SAR. Os resultados mostraram aumentosignificativo da expressão da molécula de adesão CD54 (ICAM-1) tanto em células de linhagem quanto em células primárias tratadas com ATRA, isoladamente ou nas associações com os outros agentes. Não se observou sinergismo quando analisados os grupos tratados com as associações em relação aos grupos tratados com ATRA. A integrina ‘beta’2, CD11 b, envolvida na adesão de células mielóide ao endotélio, apresentou também aumento significativo de expressão nos grupos ... tratados com o ATRA, em relação ao grupo controle. Com o objetivo de determinar se o aumento observado na expressão do CD54 e das integrinas ‘beta’2 poderiam afetar a adesão leucocitária, foram realizados testes funcionais in vitro usando matriz extracelular artificial (Matrigel, ME) e células NB4 ou células primárias de LPA. Além disso, a adesão entre as células endoteliais do cordão umbilical e células NB4 tratadas ou não, também foi avaliada. Os experimentos funcionais mostraram que o tratamento com o ATRA aumentou a adesão das células leucêmicas tanto à ME quanto às CEs. Além disso, demonstrou-se inibição da adesão à ME com a incubação das células tratadas com ATRA com anticorpos bloqueadores dos antígenos CD18 e CD54. Finalmente, avaliou-se in vivo a adesividade das células NB4 tratadas com ATRA, G-CSF ou sua associação. Para tal, camundongos foram divididos em 6 grupos experimentais: não-submetidos a infusão endovenosa de células, submetido a infusão de célulasNB4 não-tratadas e grupos submetidos a infusão de células NB4 tratadas ex vivo com ATRA e a associação do ATRA com G-CSF, e ATRA com os anticorpos monoclonais contra os antígenos CD18 e CD54. Após 6 horas da infusão das células, os animais foram sacrificados e o número de células mielóides retidas no pulmão foi avaliado por meio da quantificação da atividade da enzima mieloperoxidase nas células presentes no tecido. Os resultados mostraram aumento da infiltração de células nos pulmões dos grupos tratados com ATRA e com a associação deste com o G-CSF, em relação aos grupos não submetido a infusão de células e submetido a infusão de células não-tratadas. Além disso, os grupos nos quais usaram-se os anticorpos anti-CD18 e anti-CD54 apresentaram infiltração pulmonar significativamente menor que os grupos tratados com ATRA e com a associação de ATRA com G-CSF. Os resultados mostraram que o tratamento de células de LPA com o ATRA, mas ... não com os HDACis e o G-CSF isoladamente, aumentou significativamente a expressão do antígeno CD54 e, em menor escala, das integrinas P2, e que o bloqueio dessas moléculas diminuiu a adesão de células de LPA à ME e às CEs, e também reduziu a infiltração pulmonar no modelo animal. Não foi demonstrado sinergismo entre o ATRA e os outros agentes. Esses achados esclarecem o papel das moléculas CD18 e CD54 no desencadeamento da SAR
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 16.11.2004
    • How to cite
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    • ABNT

      SANTIS, Gil Cunha de. Análise do efeito do tratamento com ácido All-Trans retinóico, inibidores das histonas desacetilases e filgrastima na adesão de células da leucemia promielocítica aguda. 2004. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2004. . Acesso em: 28 dez. 2025.

    • APA

      Santis, G. C. de. (2004). Análise do efeito do tratamento com ácido All-Trans retinóico, inibidores das histonas desacetilases e filgrastima na adesão de células da leucemia promielocítica aguda (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Santis GC de. Análise do efeito do tratamento com ácido All-Trans retinóico, inibidores das histonas desacetilases e filgrastima na adesão de células da leucemia promielocítica aguda. 2004 ;[citado 2025 dez. 28 ]

    • Vancouver

      Santis GC de. Análise do efeito do tratamento com ácido All-Trans retinóico, inibidores das histonas desacetilases e filgrastima na adesão de células da leucemia promielocítica aguda. 2004 ;[citado 2025 dez. 28 ]

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