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Estudos estruturais dos receptores nucleares humanos dos hormônios tireoidianos isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1) e do ácido retinóico 9-cis isoforma 'alfa' (hRXR'alfa') (2004)

  • Authors:
  • Autor USP: DIAS, SANDRA MARTHA GOMES - IFSC
  • Unidade: IFSC
  • Sigla do Departamento: FFI
  • Subjects: HORMÔNIOS TIREOIDIANOS; BIOQUÍMICA
  • Language: Português
  • Abstract: Os receptores nucleares são de suma importância para os processos de sinalização intercelular nos eucariotos, uma vez que possuem a capacidade de convergir diferentes sinais internos e externos na regulação de programas genéticos. Estas proteínas funcionam, na sua maioria, como fatores de transcrição ativados por ligantes, sendo a via de comunicação direta entre as moléculas de sinalização e a resposta transcricional eliciada pelas mesmas. A programação genética, estabilizada ou modificada pelos receptores, afeta virtualmente todos os aspectos da vida dos organismos multicelulares, tais como a embriogênese, a homeostase, a reprodução, o crescimento e a morte celular. A regulação transcricional e a seletividade promovida por estas proteínas têm fomentado intensas pesquisas, as quais estão decifrando a complexa rede de eventos moleculares que relatam sua forma de ação. Será um desafio para o futuro o conhecimento completo das regras moleculares que definem sua maneira de promover o controle espacial e temporal da expressão gênica. Estas informações prometem trazer detalhes cruciais para o desenvolvimento de drogas mais eficientes e de grande valor terapêutico. Neste contexto, o principal objetivo dos estudos aqui apresentados foi o de aumentar o conhecimento sobre o comportamento e estrutura do receptor nuclear humano dos hormônios tireoidianos, isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1), e do receptor nuclear humano do ácido retinóico 9-cis, isoforma 'alfa' (hRXR'alfa').Para tal, aplicou-se a técnica de espalhamento de raios X a baixos ângulos para determinar-se, em solução, o envelope destes receptores contendo os domínios de ligação ao DNA e ao ligante. Paralelamente, investiu-se em diversas tentativas de cristalização dos mesmos. Os resultados obtidos permitiram a determinação da localização espacial dos diferentes domínios e as organizações quaternárias dos homodímeros e homotetrâmeros. ) Conseqüentemente, foram propostos os primeiros modelos estruturais de receptores nucleares contendo os domínios de ligação ao DNA e ao ligante. O comportamento oligomérico, em solução, do hTR'beta'1 também foi analisado qualitativamente. Verificou-se que a formação do homodímero e do homotetrâmero é influenciada pela presença do hormônio T3, pela concentração protéica, pelos domínios presentes e por mutações específicas. Estes estudos geraram a hipótese de que o receptor nuclear hTR'beta'1 é capaz de se autoreprimir. Até então, dentro da superfamília dos receptores nucleares, esta capacidade de autorepressão somente havia sido descrita para o receptor hRXR'alfa'. Por fim, cristalizou-se o domínio LBD do receptor hTR'beta'1 com os ligantes T3, Triac e GC-1. O objetivo foi o de determinar estruturas cristalográficas importantes para o futuro desenvolvimento de tiromiméticos de ação isoforma-seletiva
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 27.08.2004
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      DIAS, Sandra Martha Gomes; POLIKARPOV, Igor. Estudos estruturais dos receptores nucleares humanos dos hormônios tireoidianos isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1) e do ácido retinóico 9-cis isoforma 'alfa' (hRXR'alfa'). 2004.Universidade de São Paulo, São Carlos, 2004. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-21092007-141432/ >.
    • APA

      Dias, S. M. G., & Polikarpov, I. (2004). Estudos estruturais dos receptores nucleares humanos dos hormônios tireoidianos isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1) e do ácido retinóico 9-cis isoforma 'alfa' (hRXR'alfa'). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-21092007-141432/
    • NLM

      Dias SMG, Polikarpov I. Estudos estruturais dos receptores nucleares humanos dos hormônios tireoidianos isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1) e do ácido retinóico 9-cis isoforma 'alfa' (hRXR'alfa') [Internet]. 2004 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-21092007-141432/
    • Vancouver

      Dias SMG, Polikarpov I. Estudos estruturais dos receptores nucleares humanos dos hormônios tireoidianos isoforma 'beta'1 (hTR'beta'1) e do ácido retinóico 9-cis isoforma 'alfa' (hRXR'alfa') [Internet]. 2004 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-21092007-141432/

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