Estudo dos efeitos das fenotiazinas sobre mitocôndrias (2003)
- Authors:
- Autor USP: RODRIGUES, TIAGO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBI
- Subjects: MITOCÔNDRIAS; BIOENERGÉTICA; FÁRMACOS
- Language: Português
- Abstract: As fenotiazinas, utilizadas no tratamento da esquizofrenia, possuem uma estrutura de três anéis, onde dois anéis benzênicos estão ligados por um átomo de enxofre e um de nitrogênio. A mitocôndria é responsável pela fosforilação oxidativa, estando ainda envolvida na captação/liberação de Ca²+ e geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), cujo acúmulo pode causar lipoperoxidação e oxidação de proteínas. A oxidação de grupos tiólicos de proteínas está associada aos processos de transição de permeabilidade mitocondrial (TPM)/liberação de citocromo c, envolvidos na morte celular por apoptose. Estudos prévios mostram que a fenotiazina trifluoperazina (TFP) inibe a F1F0-TPase e protege a mitocôndria contra danos induzidos por pró-oxidantes na presença de Ca²+, além de inibir a apoptose espontânea de linfócitos CD4+ de pacientes portadores do vírus HIV. Com o objetivo principal de se avaliar mecanismos envolvidos na interação das fenotiazinas com as mitocôndrias, foram realizados os seguintes estudos com relação aos efeitos das fenotiazinas tioridazina (TR), flufenazina (FP) e TFP: (1) estado energético e oxidativo em mitocôndrias isoladas; (2) cinética de hidrólise do ATP pela F1F0-ATPase em partículas submitocondriais; (3) interação com a membrana mitocondrial; (4) efeitos em sistemas livres de mitocôndrias,; com ênfase à interação com ferro e citocromo c; (5) estado energético e oxidativo das mitocôndrias em hepatócitos isolados. Foram utilizadas mitocôndrias isoladosde fígado de rato, energizadas com succinato, além de hepatócitos isolados. Os principais resultados foram: (1) inibição da respiração de estado 3 e diminuição do potencial de membrana em concentrações relativamente altas das fenotiazinas (acima de 25 µmol/L), além de inibição/alteração de parâmetros cinéticos da F1F0-ATPase; (2) atividade antioxidante sobre as mitocôndrias, caracterizada por inibição da geração de O2.-/acúmulo de H2O2, .. inibição da lipoperoxidação da membrana mitocondrial, induzida por Fe²+/citrato, e inibição da TPM/oxidação de grupos tiólicos de proteínas, induzidas por tert-butil hidroperóxido (t-BOOH)/Ca²+, em concentrações relativamente baixas das fenotiazinas (aproximadamente 10 µmol/L); (3) ausência de atividade quelante de Fe²+ e de redução da 1,1-difenil-2-picrilhidrazil (DPPH), entre 0 e 100 µmol/L; (4) aumento e diminuição das respostas de fluorescência da membrana mitocondrial marcada com 1-anilino-8-naftaleno sulfonato (ANS) e 1-(4-trimetilamoniofenil)-6-fenil-1,3,5-hexatrieno (TMA-DPH), respectivamente; (5) alterações nos espectros de absorvância das fenotiazinas em presença de Fe³+, concomitantemente com redução a Fe²+; (6) alterações nos espectros das fenotiazinas, sugestivas de reações com radicais gerados por t-BOOH/cit. c ou t-BOOH/mieloperoxidase-8 em tampão e lipossomos de dicetilfosfato (DCP); (7) diminuição do bleaching da banda Soret de cito c em lipossomos incubados com t-BOOH; (8) pequenos efeitosprotetores contra danos causados por t-BOOH em hepatócitos isolados com relação à diminuição na viabilidade celular, dissipação do potencial de membrana mitocondrial, lipoperoxidação de membranas e diminuição nos níveis de ATP, e ausência de proteção com, relação à oxidação de GSH; (9) inibição parcial da oxidação de grupos tiólicos de proteínas em hepatócitos isolados. As principais conclusões são: (1) as fenotiazinas inibem a cadeia respiratória e a F1F0-ATPase, alterando a conformação da enzima e/ou estrutura da membrana na qual elas se inserem; (2) em concentrações relativamente baixas, as fenotiazinas interagem com a membrana mitocondrial, aparentemente próximo a sua superfície, adquirindo atividade antioxidante contra processos com potencial implicação em apoptose, tais como acúmulo de O2.-, e liberação de citocromo c associada à lipoperoxidação e à TPM; (3) em paralelo, as .. fenotiazinas exibem atividade como scavengers de radicais livres gerados por t-BOOH em presença de ferro hemínico, além de reduzirem Fe³+ a Fe²+, podendo assim manter o ferro do cit. c na forma reduzida, uma condição desfavorável à apoptose; (4) as fenotiazinas apresentaram pequenos efeitos protetores contra danos induzidos por t-BOOH em hepatócitos isolados; (5) TR é a mais efetiva das fenotiazinas estudadas com relação à maioria das respostas mitocondriais avaliadas, apresentando assim maior potencial farmacológico com relação à apoptose
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2003
- Data da defesa: 27.03.2003
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ABNT
RODRIGUES, Tiago. Estudo dos efeitos das fenotiazinas sobre mitocôndrias. 2003. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2003. . Acesso em: 19 fev. 2026. -
APA
Rodrigues, T. (2003). Estudo dos efeitos das fenotiazinas sobre mitocôndrias (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Rodrigues T. Estudo dos efeitos das fenotiazinas sobre mitocôndrias. 2003 ;[citado 2026 fev. 19 ] -
Vancouver
Rodrigues T. Estudo dos efeitos das fenotiazinas sobre mitocôndrias. 2003 ;[citado 2026 fev. 19 ]
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