Mecanismos moleculares da Leucemia Promielocítica Aguda (2002)
- Autor:
- Autor USP: REGO, EDUARDO MAGALHAES - FMRP
- Unidade: FMRP
- Subjects: NEOPLASIAS POR TIPO HISTOLÓGICO; HEMATOLOGIA
- Language: Português
- Abstract: A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) corresponde aos subtipos M3 e M3 variante da classificação Franco-Américo-Britânica (FAB) das leucemias agudas, e ao subtipo Leucemia Mielóide Aguda (LMA) com t(15; 17)(q22;q 12) e variantes da classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS). A LPA caracteriza-se por: a) sua associação invariável com translocações cromossômicas recíprocas e balanceadas envolvendo o locus gênico para o receptor alfa do ácido retinóico (RAR'alfa') localizado no cromossomo l7q21; b) acúmulo na medula óssea de células leucêmicas que apresentam bloqueio da diferenciação mielóide no estágio de promielócitos; c) particular sensibilidade à ação diferenciadora do ácido retinóico (RA). Como conseqüência das anormalidades cromôssomicas associadas a LPA, o gene RAR'alfa' é translocado e fundido com um dos seguintes loci gênicos: promyelocytic leukemia (PML), promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF), nucleophosmin (NPM), nuclear matrix associated (NuMA)ou signal transducer and activator 5b (STAT 5b) localizados nos cromossomos 15q22, 11q23, 5q35, 11q13, e 17q21, respectivamente. Os genes híbridos resultantes destas translocações (genes X-RAR'alfa') codificam para proteínas de fusão (X-RAR'alfa') que retéem os principais domínios funcionais do RAR'alfa' e das proteínas PML, PLZF, NPM, NuMA ou STAT 5b (chamadas aqui de proteínas X). Através da homo e heterodimerização com o receptor retinóide X (RXR) e com as proteínas nativas X, as oncoproteínasX-RAR'alfa' exercem atividade dominante negativa na via dos retinóides e na via das proteínas X. A ação dominante negativa das proteínas X-RAR'alfa' sobre a via RAR'alfa'/RXR é fruto de sua potente atividade repressora da transcrição gênica. Na LPA, os complexos repressores formados pelas oncoproteínas X-RAR'alfa' não respondem a doses fisiológicas de RA e a )repressão gênica incessante leva ao bloqueio da diferenciação mielóide, desregulação do ciclo celular e vantagem proliferativa, culminando na transformação leucêmica. A administração de doses farmacológicas ('10 POT.-7' a '10 POT.-6'M) de RA, leva a dissociação deste complexo, recruta ativadores, e causa a diferenciação da célula leucêmica. Muito a respeito dos mecanismos moleculares envolvidos na leucemogênese da LPA foi apreendido através de modelos transgênicos nos quais o cDNA do gene de fusão X-RAR'alfa' foi colocado sob a regulação das regiões promotoras da catepsina G humana. O estudo destes modelos demonstrou: a) que a expressão das oncoproteínas X-RAR'alfa' é necessária para a leucemogênese; b) que a sensibilidade a ação diferenciadora do ATRA é determinada pelas oncoproteínas X-RAR'alfa'; e c) que a expressão dos recíprocos RAR'alfa'-X e a inativação funcional dos genes X (haploinsuficiência) tem papel relevante na leucemogênese
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2002
- Source:
- Título: Série de Monografias da Escola Brasileira de Hematologia
- ISSN: 1516-0696
- Volume/Número/Paginação/Ano: v. 9, p. 15-24, 2002
-
ABNT
REGO, Eduardo Magalhães. Mecanismos moleculares da Leucemia Promielocítica Aguda. Série de Monografias da Escola Brasileira de Hematologia, v. 9, p. 15-24, 2002Tradução . . Acesso em: 17 maio 2025. -
APA
Rego, E. M. (2002). Mecanismos moleculares da Leucemia Promielocítica Aguda. Série de Monografias da Escola Brasileira de Hematologia, 9, 15-24. -
NLM
Rego EM. Mecanismos moleculares da Leucemia Promielocítica Aguda. Série de Monografias da Escola Brasileira de Hematologia. 2002 ; 9 15-24.[citado 2025 maio 17 ] -
Vancouver
Rego EM. Mecanismos moleculares da Leucemia Promielocítica Aguda. Série de Monografias da Escola Brasileira de Hematologia. 2002 ; 9 15-24.[citado 2025 maio 17 ] - Trangenic mice expressing hCG-NuMA-RAR'alfa' develop hematopoietic abnormalities leading to acute promyelocytic leukemia
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