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Síndrome de Knobloch: do mapeamento genético à clonagem posicional (2000)

  • Authors:
  • Autor USP: SERTIÉ, ANDRÉA LAURATO - IB
  • Unidade: IB
  • Sigla do Departamento: BIO
  • Assunto: GENÉTICA
  • Language: Português
  • Abstract: A Síndrome de Knobloch (SK), caracterizada por miopia de grau elevado, degeneração vitreo-retiniana com descolamento da retina, catarata, anormalidades maculares e encefalocele occipital, foi recentemente confirmada como sendo de herançaautossômica recessiva. Neste trabalho, nós descrevemos o mapeamento do gene associado à esta síndrome em 21q22.3, através do método de mapeamento genético por homozigose em uma família brasileira altamente endocruzada, composta por 12 membroscom quadro clínico característico da síndrome. Um total de nove marcadores, abrangendo uma região de 15,2 cM do cromossomo 21q22.3, foi testado, e a região candidata ficou restrita à um intervalo de 4,3 cM. A região telomérica do cromossomo 21 éexcepcionalmente rica em genes. Recentemente, nós mapeamos gene associado à síndrome de Knobloch (SK) em um intervalo de 4,3 cM de 21q22.3, através de um estudo de ligação em família brasileira numerosa e consangüínea, constituída de 12 membroscom a doença. Neste trabalho, genotipamos essa família com mais sete marcadores de DNA polimórficos mapeados na região cromossômica candidata para o loco SK. Através da análise das recombinações genéticas, reduzimos essa região para 850 kb,entre D21S1897 e D21S112. Além disso, os genes ITGB2, COL6A1 e COL6A2 foram excluídos como responsáveis pela etiologia da síndrome, e três novos genes foram mapeados no intervalo candidato: ADARB1, COL18A1 e SCL19A1. Miopia de grau elevado,degeneraçãovitreo-retiniana com descolamento de retina e enecefalocele occipital são as anormalidades clínicas mais graves observadas nos pacientes com síndrome de Knobloch (SK), uma doença genética de herança autossômica recessiva. O geneassociado à SK foi localizado em um intervalo de 4,3 cM de 21q22.3, através de estudos de ligação em uma família brasileira numerosa e altamente endocruzada. Recentemente, a região cromossômica candidata para o loco SK foi reduzida para 850 kb, ) delimitada pelos marcadores D21S1897 e D21S112. Quatro genes estão mapeados nesse intervalo: ADARB1, KIAA0958, COL18A1 e SCL18A1. Através da análise de 6 marcadores polimórficos novos localizados dentro ou adjacente a esses genes, eda triagem de mutação em exons codificadores de alguns deles, excluímos ADARB1, KIAA0958, SCL19A1 e a maior parte de COL18A1 como candidatos, o que permitiu reduzir o intervalo crítico para o loco SK para aproximadamente 245 kb. Neste loco estãomapeados 24 ESTs e a extremidade 5' do gene COL18A1. Identificamos uma mutação no sítio 3'ag aceptor de excisão do intron 1 de COL18A1, presente em homozigose apenas nos 12 pacientes co SK da genealogia brasileira, e que não foi encontrada em140 cromossomos da população controle. Esta mutação afeta a isoforma curta do colágeno 'alfa'1(XVIII), a qual, conforme demonstrado neste trabalho, se expressa em retina adulta. Esses resultados evidenciam que a SK é causada por mutaçãodeletéria no gene COL18A1 e que, portanto, este gene tempapel importante na manutenção da estrutura da retina, assim como no fechamento do tubo neural. Além disso, estamos demonstrando pela primeira vez que a ausência de uma isoforma decolágeno prejudica a migração e/ou proliferação de células embrionárias. A síndrome de Knobloch (SK), de herança autossômica recessiva, caracteriza-se por miopia de grau elevado, degeneração vitreo-retiniana com descolamento de retina, catarata,anormalidades maculares e encefalocele occipital. Recentemente, através da estratégia do gene "candidato-posicional", COL18A1, mapeado em 21q22.3, foi identificado como responsável pela etiologia da síndrome em uma família brasileiraconsangüínea e constituída por vários indivíduos afetados. Com a finalidade de verificar se outros pacientes com SK apresentaram mutação no gene COL18A1, iniciamos a triagem de mutações na região codoficadora deste gene em 5 famílias nãoaparentadas, ) constituídas por pacientes com diagnóstico clínico da SK. Até o momento, identificamos mutações em 3 destas genealogias. Todas as mutações identificadas incidem sobre as duias isoformas de colágeno XVIII, e acarretam na alteração doquadro de leitura do RNAm e na criação de códigos prematuros de parada da tradução. Esses resultados, além de confirmarem que mutações no gene COL18A1 causam SK, reforçam a importância da isoforma menor deste colágeno e/ou da endostatina naetiologia desta síndrome
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 15.09.2000

  • How to cite
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    • ABNT

      SERTIÉ, Andréa Laurato. Síndrome de Knobloch: do mapeamento genético à clonagem posicional. 2000. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2000. . Acesso em: 25 jul. 2024.
    • APA

      Sertié, A. L. (2000). Síndrome de Knobloch: do mapeamento genético à clonagem posicional (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo.
    • NLM

      Sertié AL. Síndrome de Knobloch: do mapeamento genético à clonagem posicional. 2000 ;[citado 2024 jul. 25 ]
    • Vancouver

      Sertié AL. Síndrome de Knobloch: do mapeamento genético à clonagem posicional. 2000 ;[citado 2024 jul. 25 ]

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