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Contribuição ao estudo dos mecanismos envolvidos nos fenômenos inibitórios induzidos por agentes opióides na motilidade intestinal da cobaia (1999)

  • Authors:
  • Autor USP: MASCARO, UBIRAJARA CLÁUDIO PAVANELLI - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Assunto: FARMACOLOGIA
  • Language: Português
  • Abstract: Em analogia ao que foi demonstrado em outros locais do organismo, a neurotransmissão no sistema nervoso entérico de mamíferos é modulada através da ativação de receptores pré-sinápticos, específicos a diferentes agonistas endógenos, que regulam a atividade de canais iônicos, envolvendo principalmente o íon potássio. Tal analogia proporcionou o estabelecimento de um modelo experimental que procura correlacionar a potência inibitória induzida pelos opióides no sistema nervoso entérico -usando a preparação isolada Plexo MioentéricoMusculatura Lisa Longitudinal do Íleo do Cobaio (PM-ML) - e sua correlação com a potência analgésica desses compostos a nível do (Kosterlitz a Waterfield, 1975). Por outro lado, frente ao advento de novos agonistas opióides, de origem exógena a endógena, a de seus agentes antagônicos seletivos, bem como face à descoberta de novos sub-tipos de receptores opióides, propusemo-nos reavaliar o referido modelo, no sentido de torná-to mais completo a mais adequado para as suas finalidades. Esta complementação envolveu a avaliação dos dois principais aspectos que norteiam estudos dessa natureza, isto é, a caracterização farmacológica dos tipos a sub-tipos de receptores envolvidos a dos canais iônicos por eles ativados. Assim, na preparação supra mencionada, imersa em Tyrode a 37°C, sob estímulo elétrico de campo (0,15 Hz, 1,0 msg a 40 V), foram analisados agonistas opióides( endomorfinas, fentanil, morfina a espiradolina)a não opióides (clonidina aadenosina), estes últimos usados como controles, frente a agentes antagônicos seletivos dos respectivos receptores a frente a oclusores de diferentes tipos de canais de potássio. Com base em nossos resultados e nas considerações feitas a respeito, aventamos as seguintes sugestões a/ou conclusões: 1 Embora todos os agonistas usados tenham promovido efeitos inibitórios análogos, com auxílio dos agentes antagônicos seletivos dos seus receptores, foi ) possível avaliá-los individualmente ou em grupos. 2. O fato da espiradolina, ativador seletivo de receptores kappa, haver se revelado o mais potente dentre todos os agonistas usados, se afigura particularmente interessante em vista da crescente relevância do papel dos receptores kappa como mediadores da antinocicepção no SNC, apesar da sua baixa densidade neste sítio em comparação aos receptores p. 3. O fato da ciprodima, antagonista seletivo dos receptores -j, -em concentrações suficientes para reverter totalmente os efeitos inibitórios induzidos pelo fentanil a pelas endomorfinas 1 e 2 , ter-se revelado incapaz de antagonizar totalmente os fenômenos inibitórios causados pela morfina, sugere que, além dos p, outros receptores deverão participar no mecanismo de ação da morfina. Foram aventados inicialmente os kappa, em vista da capacidade da nor-binaltorfimina, antagonista seletivo destes últimos, de reverter o remanescente efeito inibidor da morfina, resistente à ciprodima. 4. O fato da 4-AP ter antagonizado, deforma imediata, progressiva e completa, os efeitos inibitórios induzidos por todos os agonistas empregados no presente trabalho, torna altamente sugestiva a participação de CPVD (Kv) no fenômeno em estudo. 5.0 fato de havermos empregado concentrações de aparentemente inferiores às necessárias para revelar nas nossas condições experimentais fenômenos pós-sinápticos, sugere que -os CPVD assinalados no item anterior deverão ter fundamentalmente localização pré sináptica neuronal, local adequado para desempenhar a sua função moduladora. 6. A reversão imediata, completa a de rápida evolução induzida pela 4AP aos fenômenos inibitório provocados por todos os antagonistas estudados, com exceção da espiradolina, decorreria, fundamentalmente, do envolvimento de sub-tipo de canais Kv, maios especificamente os de corrente IA de saída KA), de ativação a inativação rápidas a que são altamente ) sensíveis a esse oclusor de canais. 7. A reversão completa, porém de evolução lenta induzida pela 4-AP aos efeitos inibitórios provocados pela espiradolina, deverá resultar da demonstrada participação, em decorrência da ativação dos receptores kappa não só dos CPVD (Kv), do subtipo KA sensíveis à 4-AP, mas também da inativação de canais de cálcio neuronais ,relacionados com a liberação do neurotransmissor, sobre os quais a 4-AP não tem influência a cuja oclusão irá dificultar o processo de reversão por ela induzida via bloqueio canais de potássio. 8. O perfil do recôbro induzido pelo TEA, dotipo "escalonado" sugere uma cinética de bloqueio diferente daquela produzida por 4-AP, provavelmente envolvendo sub-tipos kDR de CPVD (Kv) que são de ativação a inativação lentas, reconhecidamente mais sensíveis ao TEA a de baixa sensibilidade à 4AP. 9. O fato do TEA revelar-se incapaz de antagonizar totalmente a morfina, limitando o seu efeito a valores da ordem de 24,6 ± 3,7%, sugere a possibilidade deste opióide atuar em subtipo de receptor 92, diferente do pi ativado pelo fentanila/ou agonistas endógenos. A ativação do p, poderá determinar a abertura indistintamente dos sub-tipos KA a KDR, fato que explicaria os antagonismos exercidos quer pela 4-AP como pelo TEA para os demais agonistas estudados. Já a ativação dos p,2, determina a abertura de CPVD fundamentalmente do subtipo KA, demonstradamente de baixa sensibilidade ao TEA, fato que explicaria o seu baixo desempenho em antagonizar os efeitos inibitórios induzidos pela morfina 10. O fato da apamina (1-10nM) a da caribdotoxina (1-10nM) terem se revelado incapazes de reverter os efeitos inibitórios totais induzidos pelos opióides sugere que os canais Kca, de pequena(SKca) a/ou intermédia (OKca) e grande (BKca) conduntâncias não deverão desempenhar um papel importante nesses fenômenos inibitórios. Em vista de não havermos testado a apamina e a ) caribdotoxina frente aos agonistas não-opióides, não podemos excluir a eventual participação dos Kca nas inibições induzidas pela clonidina a adenosina. Estaparticipação se afigura sugestiva, pelo menos em relação aos BKca, pois os mesmos são sensíveis ao TEA em concentrações (0,1-10mM) análogos aos usados com este oclusor de canais para reverteros efeitos inibitórios induzidos pela clonidina a adenosina. 12. O fato da glibenclamida ter-se revelado incapaz de reverter, sequer parcialmente, os efeitos inibitórios induzidos por agonistas opióides a nãoopióides, mesmo em concentrações suficientes para a reversão imediata e completa do bloqueio induzido pela cromacalina, praticamente exclue o envolvimento dos canais KATP no mecanismo de ação desses agentes. Concluindo o uso do modelo intestinal preconizado por Kosterlitz e Waterfield (1975), para o estudo paralelo com a atividade antinociceptiva de novos opióides, continua sendo válido desde que, como procuramos proceder no presente trabalho, se selecione, determine e avalie a participação dos tipos e/ou subtipos de receptores envolvidos no fenômeno em estudo, particularmente aqueles relacionados com a antinocicepção, isto é os subtipos 'mu' e 'kappa', os quais poderão ser selecionados e avaliados isoladamente, com o emprego prévio dos respectivos agentes antagônicos. Além disso, o eventual uso prévio de inibidores específicos de receptores pré-sinápticos não-opióides, tais como os 'alfa' 2-adrenérgico apurinérgicos, avaliados neste trabalho como incapazes de interferir com os efeitos dos opióides, a provavelmente, de outros agentes endógenos, que são capazesde provocar efeitos inibitórios análogos, seguramente tornariam a preparação intestinal cada vez mais específica e mais propicia a esse tipo de estudo
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 03.09.1999

  • How to cite
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    • ABNT

      MASCARO, Ubirajara Cláudio Pavanelli; CORRADO, Alexandre Pinto. Contribuição ao estudo dos mecanismos envolvidos nos fenômenos inibitórios induzidos por agentes opióides na motilidade intestinal da cobaia. 1999.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 1999.
    • APA

      Mascaro, U. C. P., & Corrado, A. P. (1999). Contribuição ao estudo dos mecanismos envolvidos nos fenômenos inibitórios induzidos por agentes opióides na motilidade intestinal da cobaia. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Mascaro UCP, Corrado AP. Contribuição ao estudo dos mecanismos envolvidos nos fenômenos inibitórios induzidos por agentes opióides na motilidade intestinal da cobaia. 1999 ;
    • Vancouver

      Mascaro UCP, Corrado AP. Contribuição ao estudo dos mecanismos envolvidos nos fenômenos inibitórios induzidos por agentes opióides na motilidade intestinal da cobaia. 1999 ;

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