Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B (2018)
- Autores:
- Autor USP: STEINER, THIAGO MAASS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMI
- Assuntos: IMUNOLOGIA; ANTICORPOS; MITOCÔNDRIAS; LINFÓCITOS B; LINFÓCITOS T; METABOLISMO; GLICOSE; FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES
- Palavras-chave do autor: B cells; Células B; Metabolic pathways; mTOR; mTOR; Plasmablastos; Plasmablasts; Plasmócitos; Plasmocytes; Vias metabólicas
- Idioma: Português
- Resumo: As células produtoras de anticorpos desempenham um papel chave na resposta efetora a microrganismos, sendo o foco principal da maioria das vacinas existentes. Entretanto, elas podem ter efeitos deletérios em doenças autoimunes e na rejeição a transplantes. Apesar de grandes avanços no controle da resposta humoral, alguns desafios permanecem e neste contexto, novos alvos terapêuticos têm sido explorados. Sabe-se que alterações metabólicas decorrentes da ativação de células B estão intimamente relacionadas com a função efetora destas células, o que anteriormente se imaginava ser apenas um reflexo de crescimento e proliferação celular. Estas alterações são controladas por sensores metabólicos ativados logo após a ativação de células B, como o mTOR, o qual é componente central de dois complexos: mTORC1 e mTORC2. Estudos anteriores já reportaram o papel positivo exercido por mTOR na via glicolítica em células T, bem como na função efetora destas células. Aqui, nós formulamos a hipótese de que a via do mTOR favorece a via glicolítica em detrimento de OXPHOS em células B, e que estas alterações metabólicas impactam as funções efetoras das mesmas. Desta maneira, para investigarmos alterações nestas vias em decorrência de mTOR, células B foram isoladas de animais controle (CT), ou de animais com células B deficientes de mTORC1 (RaptorΔB) ou mTORC2 (RictorΔB) e então estimuladas com LPS (lipopolissacarídeo) in vitro. Nossos dados indicam que a deficiência de mTORC2 beneficia OXPHOS em detrimento da via gicolítica, bem como a ativação de células B e a formação de plasmablastos.Na sequência, confirmamos que a redução nas taxas de glicólise, assim como a elevação da oxidação lipídica e de OXPHOS são cruciais para manter a elevada ativação de células B e formação de plasmablastos a partir de células B RaptorΔB e RictorΔB. Constatou-se ainda que a produção total de IgM é elevada em células RictorΔB após estímulo com LPS. Entretanto, identificamos que isso é decorrente do aumento de plasmablastos formados e não da capacidade individual de secreção dos mesmos. Diferentemente das células B deficientes, observamos que plasmablastos RaptorΔB e RictorΔB reduzem a atividade mitocondrial. Na sequência, confirmamos que a atividade mitocondrial via oxidação lipídica é fundamental para a produção de anticorpos. Além disso, demonstramos que a deficiência de mTORC2 eleva a troca de isotipo, enquanto a de mTORC1 a diminui após estimulo com LPS e IL4. Posteriormente, o impacto da deficiência de mTORC2 em células B foi avaliado in vivo em modelo de transplante de pele. Neste caso, não observamos diferenças significativas na sobrevida do enxerto entre CT e RictorΔB, mas foi constatado que apesar de ambos apresentarem formação de plasmócitos similares, animais deficientes apresentaram um número significativamente menor de células B na periferia. Assim, concluímos que a deficiência de mTORC1 ou mTORC2 em células B implica em uma maior diferenciação de plasmablastos e em uma maior produção total de anticorpos em RictorΔB in vitro, enquanto um papel funcional para essas moléculas no contexto das células B in vivo ainda precise ser determinado
- Imprenta:
- Data da defesa: 24.01.2018
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ABNT
STEINER, Thiago Maass. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B. 2018. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Steiner, T. M. (2018). Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/ -
NLM
Steiner TM. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/ -
Vancouver
Steiner TM. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/
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