Estudos estruturais e funcionais de Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae: um modelo biológico para o estudo de inibidores de crescimento celular para leucemia linfoide aguda (2017)
- Authors:
- Autor USP: SANTOS, MELINA CARDOSO DOS - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBT
- Subjects: NEOPLASIAS; ANTIBIÓTICOS; SACCHAROMYCES
- Language: Português
- Abstract: As peroxirredoxinas (Prx) são enzimas antioxidantes que se destacam pela capacidade de decompor uma grande variedade de hidroperóxidos com elevada eficiência ('10 POT. 6´'-'10 POT. 8''M POT.-1''s POT.-1'), mantendo essas moléculas em níveis adequados à homeostase celular. Entretanto, já foi demonstrado que em diversos tipos tumorais os níveis de Prx são extremamente aumentados e experimentos envolvendo sua inativação resultam na diferenciação ou apoptose de células tumorais. Recentemente, foi descoberto um diterpenóide denominado adenantina que seria o primeiro inibidor para as Prx1 e Prx2 de humanos e foi demonstrada que sua aplicação em células de leucemia mieloide aguda promoveu diferenciação ou apoptose dessas células. Nesse contexto, o presente trabalho apresenta duas vertentes: 1) A caracterização das alterações estruturais e funcionais promovidas pela ligação da adenantina ao sítio ativo das Prx utilizando Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae como modelo biológico, em função da sua alta similaridade com Prx2 de humanos; 2) Avaliação da atividade antitumoral dose dependente de adenantina sobre as linhagens celulares REH e MOLT-4 de leucemia linfoide aguda. No que concerne à primeira linha de investigação, nossos resultados revelam que Tsa1 é suscetível à inibição por adenantina, uma vez que o tratamento reduziu em ~66 % a velocidade de decomposição de peróxido de hidrogênio. Adicionalmente, a mutação da 'Thr POT.44' de Tsa1, pertencente à chamada tríade catalítica, por uma Ser resultou em uma proteína mais suscetível a alterações na estrutura secundária e à inibição da atividade peroxidásica em função da ligação com adenantina, apresentando uma diminuição de ~85% na velocidade de reação. Características semelhantes foram observadas para a proteoforma Tsa2 de S. cerevisiae, que carreia naturalmente a substituição da 'Thr POT.44' pela Ser. Análises de sequências de Prx em bancos dedados revelaram que majoritariamente proteínas contendo Ser são encontradas em organismos procariotos, muitos deles patogênicos. Finalmente, demonstramos por meio de ensaios citotoxicidade que as bactérias Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis, que possuem uma Ser na tríade catalítica, têm seu crescimento inibido pelo tratamento com adenantina ('IC IND.50' de 460µM e 77µM, respectivamente), enquanto que para Escherichia coli, que possui Thr nessa posição, a toxicidade da adenantina foi bastante baixa (não foi possível determinar o 'IC IND.50' nas condições utilizadas). Dessa forma, os dados apresentados neste trabalho demonstram o potencial da utilização da adenantina tanto como antibiótico quanto como antileucêmico.
- Imprenta:
- Data da defesa: 01.06.2017
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ABNT
SANTOS, Melina Cardoso dos. Estudos estruturais e funcionais de Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae: um modelo biológico para o estudo de inibidores de crescimento celular para leucemia linfoide aguda. 2017. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9134/tde-18102017-143906/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Santos, M. C. dos. (2017). Estudos estruturais e funcionais de Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae: um modelo biológico para o estudo de inibidores de crescimento celular para leucemia linfoide aguda (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9134/tde-18102017-143906/ -
NLM
Santos MC dos. Estudos estruturais e funcionais de Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae: um modelo biológico para o estudo de inibidores de crescimento celular para leucemia linfoide aguda [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9134/tde-18102017-143906/ -
Vancouver
Santos MC dos. Estudos estruturais e funcionais de Tsa1 de Saccharomyces cerevisiae: um modelo biológico para o estudo de inibidores de crescimento celular para leucemia linfoide aguda [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9134/tde-18102017-143906/
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