Mecanismos de proliferação celular dependentes da atividade do coativador - 1 de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1) (2015)
- Authors:
- Autor USP: VICTORINO, VANESSA JACOB - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: NEOPLASIAS MAMÁRIAS; PROLIFERAÇÃO CELULAR; METABOLISMO; METABOLISMO CELULAR; ESTRESSE OXIDATIVO; RECEPTORES HORMONAIS
- Keywords: Breast neoplasms; Cell proliferation; Metabolism; Neoplasias da mama; Oxidative stress; Receptores estrogênicos; Receptors estrogen
- Language: Português
- Abstract: Apesar dos avanços no tratamento dos diferentes subtipos moleculares do câncer de mama, diversos efeitos colaterais e resistência ao tratamento são observados. Nesse contexto, a busca por novos marcadores moleculares ainda é necessária. A família do coativador - 1 do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama-1 (PGC-1) exerce funções cruciais no metabolismo energético celular e alguns trabalhos na literatura mostram alterações de PGC-1 no desenvolvimento do câncer. Contudo, mecanismos envolvidos na proliferação celular do carcinoma de mama permanecem desconhecidos. O objetivo geral foi determinar os mecanismos pelos quais PGC-1 controla a proliferação de células tumorais de mama, com foco em vias metabólicas e de sinalização redox. Para alcançar os objetivos, foi determinada a expressão de PGC-1alfa e beta em células tumorais de mama dos subtipos moleculares luminal (MCF-7), HER2- superexpresso (SKBR3) e triplo negativo (MDAMB231) em relação a uma linhagem de mama não tumoral (MCF-10A). Foi encontrada maior expressão gênica e proteica de PGC-1beta na superexpressão de HER2, e maior taxa de crescimento para essa linhagem. Para investigar se PGC-1beta pode estar envolvido na proliferação dessas células, utilizamos sequências específicas de RNA de interferência para o knockdown de PGC-1beta nas células SKBR3. Após o tratamento houve diminuição de proliferação celular. Assim, investigamos os prováveis mecanismos pelos quais PGC-1beta diminui a proliferação celular.Nossos resultados mostram que o knockdown de PGC-1beta não influenciou a expressão de ciclinas (B, C, D e E) e não houve diferença na quantidade de DNA mitocondrial, fator de transcrição mitocondrial A (TFAM), fator de respiração nuclear (NRF) 1 e 2. Em seguida, mostramos que o knockdown de PGC-1beta diminuiu a produção de lactato intracelular e aumentou a atividade da enzima citrato sintase, e houve tendência a maior taxa de respiração celular. Detectamos maiores níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs) após knockdown de PGC-1beta enquanto que a produção de nitrito e nitrato, não diferiu. Não houve alteração na atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase, catalase e sistema glutationa. Os resultados revelam presença de despolarização mitocondrial quando PGC-1? é diminuído nas células HER2. Como os receptores relacionados a estrógeno (ERR) possuem conhecido papel na regulação do metabolismo energético, avaliamos se sua expressão é modulada por PGC-1?. A diminuição de PGC-1beta não influenciou a expressão gênica de ERRy e reduziu a expressão gênica de ERRalfa. Por fim, mostramos maior expressão de PGC-1beta proveniente de tumores de pacientes com câncer de mama HER2- superexpresso em relação aos diferentes subtipos moleculares. Conclui-se que a diminuição da sinalização por HER2/ PGC-1beta/ ERRalfa está envolvida com a diminuição da via glicolítica e aumento da via oxidativa com consequente aumento de EROs e perda do potencial de membrana mitocondrial, resultando em diminuição da proliferação celular. Espera-se que os resultados desse estudo ajudem na identificação de vias de sinalização importantes que controlam tanto o metabolismoenergético quanto a proliferação de células tumorais, as quais poderão se tornar alvos terapêuticos no futuro
- Imprenta:
- Data da defesa: 03.11.2015
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ABNT
VICTORINO, Vanessa Jacob. Mecanismos de proliferação celular dependentes da atividade do coativador - 1 de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1). 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-22012016-113027/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Victorino, V. J. (2015). Mecanismos de proliferação celular dependentes da atividade do coativador - 1 de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-22012016-113027/ -
NLM
Victorino VJ. Mecanismos de proliferação celular dependentes da atividade do coativador - 1 de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1) [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-22012016-113027/ -
Vancouver
Victorino VJ. Mecanismos de proliferação celular dependentes da atividade do coativador - 1 de receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1) [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-22012016-113027/
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