Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotosSão Paulo (2015)
- Authors:
- Autor USP: SCALCO, RENATA DA CUNHA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: ESTATURA (GENÉTICA); FATORES DE TRANSCRIÇÃO; FENÓTIPOS; POPULAÇÃO (GENÉTICA); BIOLOGIA MOLECULAR
- Keywords: Body height/genetics; Fatores de transcrição STAT/genética; Laron syndrome/genetics; Molecular biology/methods; Síndrome de Laron/genética; STAT transcription factors/genetics, Population/genetics
- Language: Português
- Abstract: Mutações inativadoras em homozigose no gene do transdutor de sinal e ativador de transcrição 5B (STAT5B) causam insensibilidade ao hormônio de crescimento associada a disfunção imunológica grave que se manifesta na forma de infecções exacerbadas e de repetição, pneumonia intersticial linfocítica e outros eventos autoimunes. A caracterização do fenótipo destas mutações em heterozigose não foi realizada previamente. Dois pacientes descritos com mutação em homozigose na STAT5B (c.424_427del / p.L142RfsX19) são irmãos brasileiros naturais de Criciúma - Santa Catarina, sem consanguinidade conhecida na família. Houve também o relato de dois outros casos semelhantes na cidade, já falecidos, sugerindo que mutações na STAT5B pudessem ser relativamente frequentes nesta região. Os objetivos deste estudo foram investigar a frequência da mutação c.424_427del da STAT5B na população de Criciúma, avaliar a existência de efeito fundador e caracterizar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose sobre o fenótipo antropométrico e hormonal. Para investigar a frequência desta mutação em Criciúma, 1192 indivíduos da população foram genotipados. Foram identificados sete indivíduos heterozigotos, caracterizando uma frequência alélica mínima de 0,29% (intervalo de confiança 95%: 0,08 a 0,5%), significativamente mais alta que a frequência de outras variantes patogênicas da STAT5B descritas em bases de dados públicas. Utilizando-se o equilíbrio de Hardy-Weinberg, foi possível estimar a incidência de casos dehomozigotos para o alelo mutado em um a cada 40 anos. No entanto, utilizando-se a maior frequência possível de acordo com o intervalo de confiança, esta incidência poderia atingir um a cada 13 anos. Além disso, foram estudados os pais dos dois casos relatados como semelhantes aos pacientes homozigotos para mutações na STAT5B e estes pais eram portadores da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose. Para avaliar o efeito fundador, foram analisados dois marcadores próximos à mutação c.424_427del da STAT5B nos pacientes homozigotos para a mesma, em 33 indivíduos heterozigotos de sete famílias independentes e em 53 indivíduos controles. O mesmo haplótipo estava presente nos pacientes homozigotos para a mutação e em todos os heterozigotos, enquanto em apenas 9,4% dos controles (p < 0,001), apontando a probabilidade de que a mutação c.424_427del nas diferentes famílias tenha sido herdada de um antepassado em comum. Para avaliar o efeito da mutação c.424_427del da STAT5B em heterozigose, foram comparados em conjunto os 33 indivíduos heterozigotos e os 38 familiares não portadores em relação à altura e a alguns exames laboratoriais (gerais e hormonais). Os indivíduos heterozigotos foram significativamente mais baixos, com uma redução na altura de 0,6 desvios-padrão (p= 0,006). Também apresentaram redução significativa dos desvios-padrão de fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1) e da proteína 3 de ligação a fator de crescimento insulina-símile (IGFBP-3), sem alteração em outros exames. Esses achados mostram queas mutações na STAT5B em heterozigose causam um impacto negativo significativo na altura, mais leve que o visto em pacientes com mutações em homozigose, com altura dentro da variação normal. Esse resultado favorece a hipótese de que variantes patogênicas raras em heterozigose contribuem para a variabilidade da altura normal
- Imprenta:
- Data da defesa: 04.09.2015
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ABNT
SCALCO, Renata da Cunha. Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotosSão Paulo. 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-24112015-101444/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Scalco, R. da C. (2015). Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotosSão Paulo (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-24112015-101444/ -
NLM
Scalco R da C. Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotosSão Paulo [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-24112015-101444/ -
Vancouver
Scalco R da C. Estudo da mutação da STAT5B em Criciúma-Santa Catarina: frequência e caracterização fenotípica de indivíduos heterozigotosSão Paulo [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-24112015-101444/
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