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Tese

Envolvimento do hipocampo dorsal na modulação da atividade barorreflexa cardíaca: participação dos receptores NMDA, CB1, TRPV1, muscarínicos e do óxido nítrico (2015)

  • Autores:
  • Autor USP: FERREIRA JUNIOR, NILSON CARLOS - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Assuntos: PRESSORECEPTORES; PRESSÃO SANGUÍNEA; HIPOCAMPO; GLUTAMATOS
  • Idioma: Português
  • Resumo: Mecanismos reflexos neurais, como o barorreflexo, estão envolvidos na regulação da atividade do sistema cardiovascular. No Sistema Nervoso Central, áreas do tronco cerebral como o núcleo do trato solitário, núcleos ambíguo e dorsal do vago, bulbo ventro lateral rostral e caudal estão envolvidos na neurocircuitaria barorreflexa. Trabalhos recentes sugerem que áreas supra-bulbares, como o núcleo leito da estria terminalis, o córtex pré-frontal medial e o hipocampo dorsal (HD) podem influenciar a atividade barorreflexa cardíaca. Entretanto, os neurotransmissores e receptores envolvidos neste controle permanecem pouco investigados. No presente trabalho, investigamos o papel de sistemas de neurotransmissores, tais como o glutamatérgico, nitrérgico, endocanabinóide e colinérgico, localizados no HD sobre o controle do baroreflexo. Para isso, utilizamos ratos Wistar submetidos a procedimentos cirúrgicos: 1) esterotaxia: implantes bilaterais de cânulas na porção dorsal do hipocampo e 2) cateteres implantados na artéria (para obtenção de medidas da pressão arterial média e frequência cardíaca) e veia femoral (utilizados para ativar o baroreflexo com nitroprussiato de sódio ou fenilefrina). Primeiramente mostramos que a injeção do antagonista de receptores do subtipo NMDA (AP7; doses de 10 e 50 nmol/ 500 nL) localizados no HD reduz a atividade barorreflexa cardíaca. No entanto, receptores ionotrópicos do tipo não-NMDA parecem não participar desta resposta, uma vez que o NBQX, um antagonista seletivo de receptores ionotrópicos do subtipo não-NMDA (dose de 10 nmol), não foi capaz de alterar as respostas reflexas de frequência cardíaca. Demonstramos também que a injeção do AM521, um antagonista dos receptores CB1, no HD promove aumentos nas respostas reflexas de frequência cardíaca. Ainda, a fim de confirmar a participação da sinalização canabinóide do HD na modulação da atividadebarorreflexa, utilizamos o URB597, um inibidor da enzima de degradação do endocanabinóide/endovanilóide anandamida (AEA). Nossos resultados sugerem que a inibição farmacológica da FAAH no HD promove um efeito bifásico sobre a resposta baroreflexa. Na dose de 100 pmol, o URB597 promoveu uma redução da resposta taquicárdica máxima enquanto que na dose de 1 nmol um aumento em todos os parâmetros analisados da resposta barorreflexa foi observado. Para verificar a participação de receptores TRPV1, dos quais a AEA é um agonista pleno, nos efeitos bifásicos da AEA, administramos um antagonista destes receptores no HD, o 6-iodo. Entretanto, na dose testada, nenhum efeito foi observado. Em um terceiro momento, investigamos se os receptores CB1 presentes no HD, controlariam a atividade barorreflexa por recrutar a neurotransmissão nitrérgica. Nas doses de 0,01 e 0,1 nmol, o N-Propil-L-Arginina, um inibidor seletivo da nNOS, promoveu aumento da resposta bradicárdica barorreflexa, entretanto na dose de 1 nmol tanto resposta bradicárdica e taquicárdica barorreflexas foram aumentadas. Esse resultado foi corroborado pela utilização de um sequestrador de NO, o Carboxi-PTIO, sugerindo que óxido nítrico sintetizado no HD possui um papel inibitório sobre a resposta barorreflexa cardíaca. Além disso, sugerimos que os efeitos do NO são mediados pela síntese de GMPc pela enzima guanilato ciclase solúvel, visto que a inibição dessa enzima pelo ODQ nas doses de 10 e 50 nmol aumentaram a resposta barorreflexa cardíaca. Por outro lado, uma dose inefetiva de N-Propil-L-Arginina (0,001 nmol) não foi capaz de bloquear o efeito sobre a resposta baroreflexa promovido pela dose de 100 pmol de AM251. Estes resultados sugerem que no HD, a resposta barorreflexa não é modulada pela via glutamato/óxido nítrico (NO), uma vez que que a alteração da resposta barorreflexa promovida pelo aumento na liberação de glutamato(ocasionado pelo antagonista CB1) não foi bloqueado pelo inibidor da enzima nNOS. Por fim, avaliamos se a acetilcolina, outro neurotransmissor capaz de influenciar a síntese de NO, via receptores muscarínicos, poderia modular a atividade barorreflexa no HD. A administração intra-HD do antagonista não seletivo dos receptores muscarínicos atropina (6 nmol) foi capaz de aumentar a resposta barorreflexa. Corroborando, uma dose de 6 nmol de Pirenzepina também aumentou a atividade barorreflexa. Além disso, a administração de Neostigmina, um inibidor da enzima acetilcolinesterase, na dose de 1 nmol foi capaz de reduzir a resposta barorreflexa, sendo que uma dose inefetiva de N-Propil-L-Arginina (0,001 nmol) foi capaz de inibir essa redução da resposta barorreflexa, mostrando que a síntese de NO é importante para a ação da acetilcolina sobre a atividade barorreflexa. Em conjunto, nossos resultados sugerem que no HD os receptores NMDA, CB1 e muscarínicos bem como a produção de NO e GMPc são importantes moduladores da atividade barorreflexa cardíaca. Além disso, mostramos que há uma interação entre a neurotransmissão endocanabinóide e glutamatérgica na modulação barorreflexa e que o efeito sobre a resposta barorreflexa do NO parece não se dever ao aumento de glutamato no HD. Por outro lado, os receptores muscarínicos do HD possuem um papel inibitório sobre a atividade barorreflexa, sendo o NO importante nessa ação da acetilcolina presente no HD sobre o barorreflexo cardíaco. Os efeitos encontrados não estão relacionados a estímulos mecânicos ou osmóticos, visto que tanto a agulha injetora como a injeção dos veículos na área não produziram alteração na atividade barorreflexa. Além disso, os efeitos encontrados são sítio-específico, visto que a administração do antagonista NMDA e do antagonista CB1 em estruturas circunvizinhas ao HD não alteraram a atividade barorreflexa
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 23.03.2015
    • Como citar
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    • ABNT

      FERREIRA JÚNIOR, Nilson Carlos. Envolvimento do hipocampo dorsal na modulação da atividade barorreflexa cardíaca: participação dos receptores NMDA, CB1, TRPV1, muscarínicos e do óxido nítrico. 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. . Acesso em: 18 abr. 2024.

    • APA

      Ferreira Júnior, N. C. (2015). Envolvimento do hipocampo dorsal na modulação da atividade barorreflexa cardíaca: participação dos receptores NMDA, CB1, TRPV1, muscarínicos e do óxido nítrico (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Ferreira Júnior NC. Envolvimento do hipocampo dorsal na modulação da atividade barorreflexa cardíaca: participação dos receptores NMDA, CB1, TRPV1, muscarínicos e do óxido nítrico. 2015 ;[citado 2024 abr. 18 ]

    • Vancouver

      Ferreira Júnior NC. Envolvimento do hipocampo dorsal na modulação da atividade barorreflexa cardíaca: participação dos receptores NMDA, CB1, TRPV1, muscarínicos e do óxido nítrico. 2015 ;[citado 2024 abr. 18 ]

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