Identificação de fatores celulares envolvidos na regulação negativa do co-receptor CD4 por Nef do HIV-1 (2014)
- Autores:
- Autor USP: SILVA, EULÁLIA MARIA LIMA DA - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBP
- Assuntos: HIV; PROTEÍNAS; RECEPTORES DE ANTÍGENOS
- Idioma: Português
- Resumo: A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tem como agente etiológico o HIV. A rápida progressão da infecção pelo HIV-1 está intimamente ligada à função da proteína acessória Nef. Dentre as funções de Nef está à redução da expressão de proteínas da superfície celular importantes na resposta imunológica como do coreceptor CD4. Sabe-se que Nef induz a degradação do CD4 em lisossomos envolvendo a via dos Corpos Multivesiculares (CMVs), de forma dependente da maquinaria ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport). Embora este modelo seja bem aceito, os mecanismos moleculares envolvidos na degradação do CD4 induzida por Nef não estão totalmente descritos. Deste modo, observou-se que a regulação negativa de CD4 por Nef ocorre de forma atípica na qual não há participação de ubiquitinação. No entanto observou-se a participação de uma via alternativa a qual requer Alix, uma proteína associada aos complexos ESCRT envolvida no direcionamento de carga não ubiquitinada para degradação em lisossomos. Ensaios de complementação de fluorescência bimolecular (BiFC) demonstraram o complexo Nef-Alix em endossomos tardios, positivos para CD63. Adicionalmente, observou-se que a co-localização do complexo Alix-Nef com o coreceptor CD4 em endossomos. A internalização do CD4 medida por Nef depende da proteína adaptadora AP2 entretanto, o papel das proteinas adaptadoras na degradação do CD4 induzida por Nef ainda é desconhecido. Utilizando a técnica de RNAi, demonstrou-se que a depleção de AP1 (γ2), mas não de AP1 (γ1), AP2 (α), AP3 (δ) e AP4 (ε), leva ao bloqueio da degradação de CD4 induzida por Nef, sem interferir na internalização do co-receptor. Embora as subunidades γ1 e γ2 possuam localização perinuclear, análises por microscopia confocal mostraram que estas estão colocalizadas parcialmente, sugerindo que elas podem ter funções distintas. Experimentos de triplo-híbrido e pull-downdemonstraram a interação de γ2-adaptina com Nef. Ainda, na presença de Nef, o silenciamento de γ2-adaptina levou ao acúmulo de CD4 em vesículas contendo CD63. Constatou-se ainda que γ2-adaptina tem função na rota canônica de degradação de receptores, pois o silenciamento de γ2 interfere no direcionamento do receptor de EGF para os lisossomos. Em conjunto os dados obtidos revelam que Nef interage com Alix e a adaptina γ2, possivelmente em etapas distintas da via dos CMVs para promover o direcionamento de CD4 para degradação em lisossomos
- Imprenta:
- Local: Ribeirão Preto
- Data de publicação: 2014
- Data da defesa: 05.09.2014
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ABNT
SILVA, Eulália Maria Lima da. Identificação de fatores celulares envolvidos na regulação negativa do co-receptor CD4 por Nef do HIV-1. 2014. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. . Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Silva, E. M. L. da. (2014). Identificação de fatores celulares envolvidos na regulação negativa do co-receptor CD4 por Nef do HIV-1 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Silva EML da. Identificação de fatores celulares envolvidos na regulação negativa do co-receptor CD4 por Nef do HIV-1. 2014 ;[citado 2024 abr. 23 ] -
Vancouver
Silva EML da. Identificação de fatores celulares envolvidos na regulação negativa do co-receptor CD4 por Nef do HIV-1. 2014 ;[citado 2024 abr. 23 ]
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