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Tese

Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R) (2012)

  • Authors:
  • Autor USP: LEAL, ANDRéA DE CASTRO - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: FATORES DE CRESCIMENTO; TRANSTORNOS DO CRESCIMENTO; INSUFICIÊNCIA DE CRESCIMENTO; MUTAÇÃO
  • Keywords: Failure to thrive; Fatores de crescimento insulin-like I; Fetal growth retardation; Growth disorders; Insulin-like growth factors I; Mutation; Receptor IGF Tipo1; Receptor IGF type 1; Retardo do crescimento fetal
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) apresentam maior risco de permanecerem com baixa estatura na vida adulta. Os fatores de crescimento insulino-símile tipo 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2) são os principais fatores endócrinos determinantes do crescimento fetal. A maioria das ações conhecidas destes hormônios é mediada via um receptor tirosina quinase, conhecido como IGF-1R. As mutações inativadoras e deleções do gene do IGF1R em heterozigose vêm sendo relatadas de forma crescente nos últimos 9 anos em pacientes com história de déficit de crescimento pré e pós-natal. Postula-se que pelo menos 2 a 3% das crianças nascidas PIG poderiam apresentar defeitos no IGF1R. O quadro clínico destes pacientes apresenta grande variabilidade quanto à gravidade do retardo de crescimento pré- e pós-natal e aos parâmetros hormonais. Objetivo: Caracterizar in vitro a resistência ao IGF-1 de pacientes com defeitos no IGF1R, identificados em nosso ambulatório. Material e métodos: Desenvolvemos cultura de fibroblastos de 2 controles (C1 e C2) e de 4 pacientes nascidos PIG (SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4) com suspeita de insensibilidade ao IGF-1 por ausência de recuperação do crescimento na vida pós natal. Destes pacientes, um paciente (SGA1) era portador de mutação missense em heterozigose no gene IGF1R (p.Arg511Trp) e os demais apresentavam baixa expressão dos IGF1R em leucócitos periféricos quando avaliados por PCR em tempo real. Um destes pacientes (SGA2) apresentava também a variante alélica p.Gly6Arg do IGF1R em heterozigose, alteração esta encontrada também em controles e familiares sem déficit de crescimento. As ações do IGF-1 foram determinadas por ensaios de proliferação, análise da expressão do IGF-1R e estudos de fosforilação de proteínas da via de sinalização do IGF-1 em fibroblastos (via PI3K). Resultados: As linhagens SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4proliferaram respectivamente 55%, 66%, 64% e 28% a menos sob estímulo de IGF-1 em relação ás linhagens controles. No estudo da expressão do RNAm do IGF1R por PCR em tempo real, foi observada redução na expressão do IGF1R nas linhagens SGA2, SGA3 e SGA4 em relação aos controles, assim como o conteúdo total da proteína IGF-1R. Por outro lado, a linhagem SGA1 mostrou expressão aumentada do IGF1R e no conteúdo da proteína em relação aos controles. Em relação á ativação da via PI3K, todas as linhagens dos pacientes apresentaram menor fosforilação de AKT após estímulo com IGF-1, quando comparadas com as linhagens controles. Conclusão: Demonstramos a presença de insensibilidade parcial ao IGF-1 nas linhagens estudadas. A baixa expressão do IGF1R observada em leucócitos periféricos nas linhagens SGA2, SGA3 e SGA4 foi confirmada em fibroblastos tanto em nível de RNAm quanto da sua proteína. Nestas linhagens a insensibilidade ao IGF-1 é secundária a diminuição da expressão deste receptor. Em contraste a na linhagem com a mutação p.Arg511Trp (SGA1) observou-se expressão normal do IGF-1R na superfície celular. Pacientes com alterações no gene IGF1R não apresentam um fenótipo característico que os diferencie de outras crianças nascidas PIG sem alterações neste gene, mostrando a importância dos estudos moleculares neste grupo de pacientes
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 13.09.2012
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      LEAL, Andréa de Castro. Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R). 2012. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2012. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-30102012-115048/. Acesso em: 25 set. 2024.

    • APA

      Leal, A. de C. (2012). Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-30102012-115048/

    • NLM

      Leal A de C. Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R) [Internet]. 2012 ;[citado 2024 set. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-30102012-115048/

    • Vancouver

      Leal A de C. Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R) [Internet]. 2012 ;[citado 2024 set. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-30102012-115048/

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