Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal (2008)
- Authors:
- Autor USP: GUIDO, RAFAEL VICTÓRIO CARVALHO - IFSC
- Unidade: IFSC
- Subjects: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; QUÍMICA MÉDICA; INIBIDORES DE ENZIMAS; CRISTALOGRAFIA QUÍMICA
- Language: Português
- Abstract: A Doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, atinge cerca de um quarto da população da América Latina. Os fármacos disponíveis para o tratamento desta doença são inapropriados, apresentam baixa eficácia e sérios efeitos colaterais que limitam o seu uso. Esse grave panorama toma urgente a descoberta de novos agentes quimioterápicos para o tratamento seguro e eficaz da doença. A via glicolítica é principal forma de obtenção de energia de tripanosomatídeos. Um alvo molecular atrativo desta via bioquímica que desempenha papel essencial no controle do fluxo glicolítico do Trypanosoma cruzi, a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), foi selecionada neste trabalho de Tese para estudos em biologia estrutural e química medicinal visando à identificação e planejamento de novos inibidores enzimáticos. Neste contexto, triagens biológicas resultaram na identificação de compostos de origem natural e sintética com atividade inibitória in vitro frente à GAPDH de T. cruzí, ampliando a diversidade química de moduladores seletivos deste alvo. Estudos cinéticos e estruturais demonstraram o comportamento não cooperativo entre os sítios ativos da enzima GAPDH de T. cruzí em relação à interação com o cofator NA'D POT.+', fornecendo importantes evidências mecanísticas e estruturais para urna melhor compreensão das bases moleculares envolvidas no processo de reconhecimento molecular. Os estudos das relações quantitativas ente a estrutura e atividade (QSAR 2D eQSAR 3D) resultaram na geração de modelos com elevada consistência estatística interna e externa, além de alto poder preditivo da propriedade-alvo. Além disso, estudos de modelagem molecular e de QSAR 3D revelaram aspectos estruturais relevantes para o planejamento de inibidores seletivos da enzima GAPDH de tripanosomatídeos. Por fim uma estratégia de triagem virtual baseado na estrutura do receptor foi empregada para a identificação de ) novos inibidores da GAPDH de T. cruzi, consistindo, entre outros, na aplicação de filtros hierárquicos sucessivos envolvendo restrições farmacofóricas e estudos de docagem molecular que resultaram na seleção de 35 candidatos a inibidores da enzima-alvo. Os trabalho integrando estudos em química medicinal e biologia estrutural apresentados nessa Tese de Doutorado significam importantes contribuições no desenvolvimento de bases científicas sólida para o planejamento de novos inibidores potentes e seletivos da enzima GAPDH de T. cruzi, um alvo molecular de alta prioridade em nosso grupo de pesquisa
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2008
- Data da defesa: 18.04.2008
-
ABNT
GUIDO, Rafael Victório Carvalho. Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2008. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-09062008-110714/. Acesso em: 18 abr. 2024. -
APA
Guido, R. V. C. (2008). Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-09062008-110714/ -
NLM
Guido RVC. Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal [Internet]. 2008 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-09062008-110714/ -
Vancouver
Guido RVC. Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal [Internet]. 2008 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-09062008-110714/ - RAU Annual Users Meeting LNLS/CNPEM, 27
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