QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividade antichagásica: Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas (2007)
- Authors:
- Autor USP: PAULA, FÁVERO REISDORFER - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBT
- Subjects: ANTIPARASITÁRIOS (ESTUDO); QUÍMICA FARMACÊUTICA; COMPOSTOS DE NITROGÊNIO (QUIMIOTERAPIA); DOENÇA DE CHAGAS (QUIMIOTERAPIA)
- Language: Português
- Abstract: Alguns nitrocompostos apresentam atividade antichagásica resultante do processo de redução do grupo nitro com conseqüente formação de radical nitro ânion e de intermediários tóxicos ao parasita. A variação estrutural dos derivados 5-nitro-heterocíclicos pode interferir no processo de redução destes compostos e, também, na atividade biológica. Neste aspecto, o estudo da redução dos nitrocompostos por meio de técnicas voltamétricas, como a voltametria cíclica e a voltametria de onda quadrada é uma forma de avaliar ou até simular o mecanismo de ação destes derivados. Assim, a avaliação de processos eletródicos e a determinação dos potenciais de redução dos nitrocompostos fornecem subsídios para a compreensão do mecanismo da atividade antiparasitária. Neste trabalho, desenvolveram-se procedimentos eletroquímicos utilizados para a determinação do potencial de redução e do potencial de meia onda de vinte e três nitrocompostos (5-nitro-2-tiofilideno 4-R-benzidrazidas e 5-nitro-2-furfurilideno 4-R-benzidrazidas), visando o emprego destes em estudos de QSPR e SAR. As determinações foram realizadas empregando-se Voltametria Cíclica e Voltametria de Onda Quadrada em célula eletroquímica de 10 mL nos meios prótico (solução tampão PIPES com eletrólito de suporte NaN'O IND.3' 0,1 mol 'L pot.MENOS1), misto de DMSO/solução tampão PIPES (50'POR CENTO' v/v) e em meio aprótico de DMSO (com eletrólito de suporte 'Bu IND.4'N'H IND.4'B'FIND.4') O eletrodos de referênciae auxiliar utilizados foram Ag/AgCl saturado e platina. Os eletrodos de trabalho utilizados foram o carbono vítreo (meio aprótico e misto), pasta de carbono (meio misto e prótico) e pasta de carbono modificada com nitrocompostos (meio prótico). Foram realizados estudos teóricos, de modelagem molecular, e experimental, espectrofotometria UV/visível, com o objetivo de determinar a conformação de menor energia mínima global e confirmar a ocorrência ) de disposição estrutural co-planar. No estudo teórico, utilizou-se as metodologias de otimização de geometria, e análise conformacional dos nitrocompostos calculadas por meio de AM1 e HF3-21 G'ASTERISCO' e HF6-31G'ASTERISCOS' para obtenção dos confôrmeros de menor energia mínima. Estes confôrmeros foram submetidos a cálculo de carga de ponto único (AM1), onde determinou-se os valores de energia de diversas propriedades de caráter eletrônico (energias- de formação em vácuo e meio solvatado, de HOMO, de LUMO, momento de dipolo, dureza, potencial químico, afinidade eletrônica, potencial de ionização, cargas de potencial eletrostático), geométrica (volume molecular) e mapas 3D de densidade de potencial eletrostático, de HOMO e de LUMO. Todos os cálculos foram realizados empregando-se os pacotes computacionais Spartan 02 for Linux, Spartan 04 for Windows e ClogP 4.0 (para determinar os valores de hidrofobicidade). Os valores do potencial de pico catódico ('E IND. pc 1') e de meia onda bem como as propriedadesfísico-químicas, obtidos a partir de cálculos de química quântica, de ''sigma'IND.p' e ''sigma'IND.r' ClogP e 'pi') foram utilizados em análise de QSPR aplicando-se a Análise de Hansch e regressão multivariada, PLS. Avaliou-se ainda, a atividade antichagásica de dez nitrocompostos (oito derivados tiofilidênicos e dois derivados fufurilidênicos) visando investigar a possibilidade de influência do processo de redução dos nitrocompostos sobre a atividade biológica. Realizaram-se ensaios que permitiram avaliar o efeito antiproliferativo dos nitrocompostos sobre o parasita, em 24 horas, por meio de contagem do número de unidades viáveis em câmara de Neubauer. Os métodos voltamétricos utilizados mostraram-se adequados para a avaliação da redução eletroquímica dos nitrocompostos, e foram apropriados para a obtenção dos potenciais de redução de pico catódico e dos potenciais ) de redução de pico catódico e dos potenciais de meia onda de todos os derivados em meio aprótico e misto. Em meio aquoso, obtiveram-se os valores dos potenciais de redução de pico catódico apenas para os derivados tiofilidênicos. A partir dos resultados obtidos na análise conformacional, observou-se a quebra de efeito co-planar estrutural na região do anel benzênico substituído e porção hidrazídica molecular. Adicionalmente, nos mapas de densidade de potencial eletrostático, registrou-se a ocorrência de efeito mesomérico conjugado reduzido entre as porções moleculares citadas acima. De possedestes dados, em conjunto com as visualizações de sinais característicos para grupos cromóforos distintos em espectros UV/visível, sugere-se a ausência de efeito conjugado molecular e, como conseqüência, de influência dos grupos substituintes em posição para do anel benzênico sobre o grupo nitro ligado ao anel heterocíclico. Nos resultados obtidos a partir das análises de QSPR, observou-se que não ocorre correlação entre as propriedades físico-químicas, determinadas para os nitrocompostos, e os descritores eletroquímicos, obtidos em diferentes meios de reação. Diante deste fato, sugere-se que a quebra do efeito co-planar interfere diretamente na intensidade da influência das propriedades físico-químicas de grupos substituintes sobre o potencial de redução dos nitrocompostos. Observou-se, também, que a maioria dos compostos apresentou atividade antichagásica superior ao fármaco de referência, o benznidazol. Verificou-se que os compostos não substituído e cloro derivado da série dos 5-nitro-2-furfurilidênicos são mais ativos que os correspondentes análogos das 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas. Em análise preliminar, observou-se que o potencial de redução e o potencial de meia onda não exercem influência sobre a atividade antichagásica dos nitrocompostos
- Imprenta:
- Data da defesa: 02.05.2007
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ABNT
PAULA, Fávero Reisdorfer. QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividade antichagásica: Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas. 2007. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2007. . Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Paula, F. R. (2007). QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividade antichagásica: Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. -
NLM
Paula FR. QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividade antichagásica: Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas. 2007 ;[citado 2024 abr. 19 ] -
Vancouver
Paula FR. QSPR/SAR em derivados 5-nitro-heterocíclicos com atividade antichagásica: Estudo das relações entre o potencial de redução do grupo nitro e propriedades físico-químicas. 2007 ;[citado 2024 abr. 19 ]
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