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Tese

Determinação do efeito da haploinsuficiência do gene C/EBP'alfa' na gênese da leucemia promielocítica aguda do modelo transgênico hCG-PML-RAR'alfa' (2006)

  • Authors:
  • Autor USP: SANTANA, BARBARA AMÉLIA APARECIDA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: HEMATOLOGIA; LEUCEMIA; IMUNOLOGIA CELULAR; GENÉTICA MÉDICA
  • Language: Português
  • Abstract: A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) caracteriza-se pela infiltração de células leucêmicas na medula óssea (MO) e sangue periférico (SP), as quais apresentam um bloqueio da diferenciação celular no estágio de promielócitos. A maioria dos casos de LPA está associada a translocação t(15;17), levando à fusão dos genes: Receptor do Ácido Retinóico a (RAR'alfa') e Leucemia Promielocítica (PML), localizados' nos cromossomos 17 e 15, respectivamente. A expressão do gene de fusão PML- RAR'alfa' (PR) é essencial para origem da LPA. Camundongos transgênicos (CT) que expressam o PR desenvolvem uma forma de leucemia muito semelhante à LPA humana. C/EBP'alfa' é um fator de transcrição essencial para a granulopoese normal. Em camundongos, a inativação do C/EBP'alfa' ocasiona a ausência de granulócitos maduros e morte rápida após o nascimento devido ao comprometimento do metabolismo de glicogênio. Para verificar a importância dos níveis de expressão do C/EBP'alfa' no processo leucemogênico, foram estudados camundongos resultantes do cruzamento entre CT hCG (catepsina G humana) PR e camundongos 'C/EBP'alfa' POT. +/-' haploinsuficientes. Camundongos PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-' desenvolveram LPA após um longo período de latência, mas a penetrância da doença foi 14,9%, comparada com 8,2% em CT PR (p=0,02). A morfologia e as contagens diferenciais da células mielóides da MO, do SP, e do baço, e o imunofenótipo do baço foram similares para camundongos tipo selvagem (TS), 'C/EBP'alfa' POT. +/-' ePR e PR C/EBP'alfa' não leucêmicos. Camundongos leucêmicos PR e PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-' apresentaram um padrão semelhante de infiltração da MO, do SP e do baço por células mielóides imaturas. Suspensões celulares do baço de camundongos leucêmicos PR e PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-' foram infiltradas por células 'CD117 POT. +' 'CD34 POT. +' e 'CD117 POT. +' 'CD11b POT. +'. Portanto, células leucêmicas de camundongos PR e PR 'C/EBP'alfa' POT. ) +/-' caracterizam-se pela co-expressão assincrônica de CD34, CD117 e CD11 b. Ensaios clonogênicos realizados em meio semi sólido de metilcelulose não demonstraram diferenças relevantes entre os genótipos na fase pré-leucêmica, mesmo após a administração de doses farmacológicas de ATRA (AII- Trans Retinoic Acid). A fim de comparar os padrões de expressão entre células leucêmicas PR e PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-', realizou-se experimentos de macroarrays. RNA total de células leucêmicas foi obtido de MO total e seu cDNA foi hibridizado à . membranas com 588 oncogenes murinos conhecidos. Um total de 9 genes foram aparentemente reprimidos em CT PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-', mas a validação por PCR em tempo real não confirmou os resultados do macroarray. Isso sugere que o perfil de expressão gênica da MO total pode ocultar possíveis diferenças que somente poderiam ser detectadas em amostras de RNAm dos promielócitos. Utilizando técnicas imunomagnéticas separou-se e caracterizou-se citologicamente células com o seguinte fenótipo: 'CD34POT. +', 'CD117 POT. +', 'CD16/32 POT. +' e 'CD11b POT. +', a partir de amostras de MO e baço de camundongos leucêmicos e não leucêmicos. Controles morfológicos das células isoladas acima revelaram grande semelhança com promielócitos. Resultados de PCR em tempo real mostraram uma relação inversa entre a expressão dos genes 'C/EBP'alfa' POT. +/-' e PML-RAR'alfa' nos promielócitos isolados de amostras de camundongos PR 'C/EBP'alfa' POT. +/-' leucêmicos e não leucêmicos. Em conclusão, nossos dados sugerem que a proteína de fusão PML-RAR'alfa' age como um produto dominante negativo sobre a expressão do gene 'C/EBP'alfa' em um grupo específico de células mielóides imaturas e contribui para a patogênese da LPA
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 01.02.2006
    • How to cite
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    • ABNT

      SANTANA, Bárbara Amélia Aparecida. Determinação do efeito da haploinsuficiência do gene C/EBP'alfa' na gênese da leucemia promielocítica aguda do modelo transgênico hCG-PML-RAR'alfa'. 2006. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006. . Acesso em: 24 abr. 2024.

    • APA

      Santana, B. A. A. (2006). Determinação do efeito da haploinsuficiência do gene C/EBP'alfa' na gênese da leucemia promielocítica aguda do modelo transgênico hCG-PML-RAR'alfa' (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Santana BAA. Determinação do efeito da haploinsuficiência do gene C/EBP'alfa' na gênese da leucemia promielocítica aguda do modelo transgênico hCG-PML-RAR'alfa'. 2006 ;[citado 2024 abr. 24 ]

    • Vancouver

      Santana BAA. Determinação do efeito da haploinsuficiência do gene C/EBP'alfa' na gênese da leucemia promielocítica aguda do modelo transgênico hCG-PML-RAR'alfa'. 2006 ;[citado 2024 abr. 24 ]

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