Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins (2002)
- Authors:
- Autor USP: SPLENDORE, ALESSANDRA DELLA CASA - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DISOSTOSE MANDIBULOFACIAL; GENES; DOENÇAS GENÉTICAS
- Language: Português
- Abstract: Foram testadas 28 famílias com diagnóstico clínico de síndrome de Treacher Collins para mutações nos 25 exons codificantes do gene TCOF1, incluindo as regiões de emenda do RNA, através das técnicas de SSCP e sequenciamento. Encontramos mutações patogênicas em 26 pacientes, resultando na maior taxa de detecção já descrita para esta doença (93%) e elevando o número de mutações patogênicas conhecidas de 35 para 51. Descrevemos pela primeira vez o agrupamento de alterações patogênicas em determinados exons. Foram caracterizadas 12 novas alterações polimórficas, confirmando relatos anteriores de que o gene TCOF1 possui um grande número de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em sua região codificadora. Nossos dados confirmam a ausência de correlação genótipo-fenótipo e reforçam que a aparente antecipação clínica observada em algumas famílias com STC é resultante de um viés de averiguação. Visando caracterizar o espectro de mutações causadoras da síndrome de Treacher Collins, 63 pacientes de diferentes populações foram triados para mutações no gene TCOF1 através de SSCP e sequenciamento. Detectamos a mutação patogênica em 36 pacientes, sendo que 27 mutações e um polimorfismo são aqui descritos pela primeira vez. Confirmamos sugestões prévias que mais de 50% das mutações patogênicas encontram-se agrupadas nos exons 10, 15, 16, 23 e 24, e a maior parte delas são deleções que alteram a fase de leitura do RNAm. Uma das novas mutações patogênicas, uma troca deaminoácidos no exon 2 ocorrendo de novo, é a segunda mutação descrita neste gene que não resulta em uma proteína truncada. Essa observação nos levou a sugerir a presença de um domínio funcional importante na extremidade N-terminal da proteína treacle, que é também a região da proteína mais conservada entre diferentes espécies. Com o objetivo de determinar a amplitude da variabilidade fenotípica associada a mutações no gene TCOF1, responsável pela síndrome de (Ccontinua) ) Treacher Collins (STC), triamos 24 pacientes cujo quadro clínico apresenta sobreposição com a STC mas que não foram diagnosticados com esta síndrome. Não encontramos mutações patogênicas no gene TCOF1 em nenhum dos pacientes testados, indicando que o quadro clínico associado a mutações neste gene, apesar de bastante variável, não se estende a alterações de membros ou outros sistemas não derivados dos arcos branquiais. Em algumas síndromes de herança autossômica dominante existe correlação entre mutações novas e aumento da idade paterna, com mutações novas surgindo quase que exclusivamente na linhagem germinativa masculina. Para testar esta hipótese na síndrome de Treache Collins, analisamos 22 casos esporádicos, determinando a origem parental da mutação patogênica em 10 famílias informativas. As mutações tiveram origem tanto paterna como materna, sem um efeito de idade detectável. Levantamos a hipótese que para se detectar um efeito de idade paterna na origem de mutações novas deve haver umdesequilíbrio entre a taxa de mutação e a eficiência do mecanismo de reparo e, portanto, tal efeito será observado apenas relacionado a certos tipos de mutação. Apesar de ser reconhecido que a síndrome de Treacher Collins apresenta herança autossômica dominante (AD), existem alguns relatos de famílias onde o padrão de segregação do quadro cínico é compatível com um modelo autossômico recessivo (AR). Em nenhum desses casos os pacientes foram testados molecularmente, portanto a possibilidade de não-penetrância ou mosaicismo gonadal associado a mutações do gene TCOF1 não pode ser descartada. Na primeira análise molecular de duas famílias onde a segregação do quadro clínico é compatível com um modelo de herança AR, não detectamos nenhuma alteração patogênica na região codificadora do gene TCOF1. A análise de segregação de marcadores flanqueando o gene TCOF1 em 5q31-q34 não permitiu excluir a possibilidade que ) exista nessa região um loco envolvido na síndrome nessas famílias, quer segundo um modelo de herança AD ou AR
- Imprenta:
- Data da defesa: 22.11.2002
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ABNT
SPLENDORE, Alessandra. Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins. 2002. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2002. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-22092004-222503/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Splendore, A. (2002). Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-22092004-222503/ -
NLM
Splendore A. Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins [Internet]. 2002 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-22092004-222503/ -
Vancouver
Splendore A. Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins [Internet]. 2002 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-22092004-222503/
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