Planejamento racional de inibidores de enzimas-alvo aplicado a diferentes doenças: modelagem, síntese, bioquímica e QSAR (1999)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, CARLOS HENRIQUE TOMICH DE PAULA DA - IQSC
- Unidade: IQSC
- Subjects: QUÍMICA TEÓRICA; SÍNTESE ORGÂNICA (QUÍMICA); PROTEÍNAS
- Language: Português
- Abstract: 0 presente trabalho consistiu-se no planejamento de inibidores específicos para determinadas enzimas-alvo, as quais estão relacionadas a diferentes doenças, utilizando-se, para isso, diversas técnicas teóricas e experimentais. Foram estudadas as enzimas Superóxido desmutades (SOD) dos parasitas Schistosoma mansoni, da Esquitossomose, Leishmania donovani chagasi, da Leishmaniose, e Trypanosoma cruzi, da Doença de Chagas. Para essas enzimas, modelos moleculares foram construídos por homologia estrutural. Com S.manzoni, ainda, um modelo foi construido para um peptídeo o qual apresentou homologia com o receptor humano de LDL. Com estudos de Dinâmica Molecular envolvendo as duas primeiras repetições do receptor humano de LDL, foi possível observar-se concordância com os dados da literatura, os quais sugerem que esse peptídeo é similar à primeira das sete repetições encontradas em humanos e que ele pode ser utilizado pelo parasita, juntamente com outros, como um meio de simular o receptor do hospedeiro e, assim, escapar da resposta imune do mesmo. Também foi estudada a toxina da Síndrome da Pele "Escaldada", a Toxina Epidermiolítica A (ETA), para a qual, por métodos de docking, foram planejados diferentes inibidores. Os compostos modelados foram sintetizados e testados com a enzima e o menor valor de 'IC IND. 50' obtido foi de 550 'mü'M, com o inibidor (um éter difenílico substituído) ainda impuro. A Superóxido desmutade de S.mansoni, a nível experimental, foisuperexpressa em E.coli, na forma de uma proteína de fusão com GST, e posteriormente clivada, purificada, caracterizada por métodos espectroscópicos e, ainda, cristalizada. Com a mesma enzima, a nível teórico também foram planejados, com métodos de docking, diferentes inibidores derivados do dietil-N-0ditiocarbamato (DDC), os quais foram posteriormente sintetizados e testados com essa enzima-alvo e com a homóloga SOD humana. A seletividade de cada inibidor ) pôde ser racionalizada a partir de modelos de QSAR, tais como PLS, os quais foram construídos utilizando-se algumas das diversas variáveis que foram calculadas para os compostos através de métodos empíricos e químico-quânticos semi-empíricos. Foram encontradas muitas similaridades entre esse sistema de inibidores da SOD de S. mansoni e o de alguns ditiocarbamatos supressores do crescimento de epimastigotas de T.cruzi, in vitro, reportados da literatura. Diversas análises quimiométricas envolvendo esses ditiocarbamatos levaram à forte suposição de que o T. cruzi deve possuir a SOD contendo cobre e zinco no sítio ativo, onde, até o momento, foi detectada a presença somente da enzima contendo ferro. Com o método de PLS foi possível, ainda, indicar-se quais isómeros são responsáveis pela supressão do crescimento de epimastigotas de T. cruzi, in vitro. Utilizando-se esse mesmo modelo de calibração para os ditiocarbamatos inibidores da SOD de S. mansoni, as previsões de atividade atingem até 100% de inibição para umdos compostos o qual é derivado de uma amino-pirimidina
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 1999
- Data da defesa: 17.12.1999
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ABNT
SILVA, Carlos Henrique Tomich de Paula da. Planejamento racional de inibidores de enzimas-alvo aplicado a diferentes doenças: modelagem, síntese, bioquímica e QSAR. 1999. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 1999. . Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Silva, C. H. T. de P. da. (1999). Planejamento racional de inibidores de enzimas-alvo aplicado a diferentes doenças: modelagem, síntese, bioquímica e QSAR (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. -
NLM
Silva CHT de P da. Planejamento racional de inibidores de enzimas-alvo aplicado a diferentes doenças: modelagem, síntese, bioquímica e QSAR. 1999 ;[citado 2024 abr. 19 ] -
Vancouver
Silva CHT de P da. Planejamento racional de inibidores de enzimas-alvo aplicado a diferentes doenças: modelagem, síntese, bioquímica e QSAR. 1999 ;[citado 2024 abr. 19 ] - Química computacional no planejamento de candidatos a quimioterápicos
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